Tack för att du besöker Nature.com.Du använder en webbläsarversion med begränsat CSS-stöd.För bästa upplevelse rekommenderar vi att du använder en uppdaterad webbläsare (eller inaktiverar kompatibilitetsläge i Internet Explorer).Dessutom, för att säkerställa löpande support, visar vi webbplatsen utan stilar och JavaScript.
Reglage som visar tre artiklar per bild.Använd bakåt- och nästaknapparna för att flytta genom bilderna, eller skjutkontrollknapparna i slutet för att flytta genom varje bild.
Baserat på den tvärvetenskapliga skärningspunkten mellan fysik och livsvetenskap, har diagnostiska och terapeutiska strategier baserade på precisionsmedicin nyligen väckt stor uppmärksamhet på grund av den praktiska tillämpbarheten av nya tekniska metoder inom många medicinska områden, särskilt inom onkologi.Inom detta ramverk väcker användningen av ultraljud för att attackera cancerceller i tumörer för att orsaka eventuella mekaniska skador i olika skalor allt större uppmärksamhet från forskare runt om i världen.Med hänsyn till dessa faktorer, baserat på elastodynamiska timinglösningar och numeriska simuleringar, presenterar vi en preliminär studie av datorsimulering av ultraljudsutbredning i vävnader för att välja lämpliga frekvenser och krafter genom lokal bestrålning.Ny diagnostisk plattform för laboratoriet On-Fiber-teknik, kallad sjukhusnålen och redan patenterad.Man tror att resultaten av analysen och relaterade biofysiska insikter kan bana väg för nya integrerade diagnostiska och terapeutiska metoder som kan spela en central roll i tillämpningen av precisionsmedicin i framtiden, med utgångspunkt från fysikfälten.En växande synergi mellan biologi börjar.
Med optimeringen av ett stort antal kliniska applikationer började behovet av att minska biverkningar på patienter gradvis dyka upp.För detta ändamål har precisionsmedicin1, 2, 3, 4, 5 blivit ett strategiskt mål att minska dosen av läkemedel som levereras till patienter, huvudsakligen efter två huvudsakliga tillvägagångssätt.Den första baseras på en behandling utformad efter patientens genomiska profil.Den andra, som håller på att bli guldstandarden inom onkologi, syftar till att undvika systemiska läkemedelstillförselprocedurer genom att försöka frigöra en liten mängd läkemedel, samtidigt som noggrannheten ökar genom användning av lokal terapi.Det slutliga målet är att eliminera eller åtminstone minimera de negativa effekterna av många terapeutiska tillvägagångssätt, såsom kemoterapi eller systemisk administrering av radionuklider.Beroende på typ av cancer, plats, stråldos och andra faktorer, kan även strålbehandling ha en hög inneboende risk för frisk vävnad.Vid behandling av glioblastom6,7,8,9 avlägsnar kirurgi framgångsrikt den underliggande cancern, men även i frånvaro av metastaser kan många små cancerinfiltrat förekomma.Om de inte tas bort helt kan nya cancermassor växa fram inom en relativt kort tidsperiod.I detta sammanhang är de tidigare nämnda precisionsmedicinska strategierna svåra att tillämpa eftersom dessa infiltrat är svåra att upptäcka och spridas över ett stort område.Dessa barriärer förhindrar definitiva resultat för att förhindra återfall med precisionsmedicin, så systemiska tillförselmetoder föredras i vissa fall, även om de använda läkemedlen kan ha mycket höga nivåer av toxicitet.För att övervinna detta problem skulle den ideala behandlingsmetoden vara att använda minimalt invasiva strategier som selektivt kan attackera cancerceller utan att påverka frisk vävnad.I ljuset av detta argument verkar användningen av ultraljudsvibrationer, som har visat sig påverka cancerceller och friska celler på olika sätt, både i encelliga system och i mesoskala heterogena kluster, som en möjlig lösning.
Ur en mekanistisk synvinkel har friska och cancerceller faktiskt olika naturliga resonansfrekvenser.Denna egenskap är associerad med onkogena förändringar i de mekaniska egenskaperna hos cytoskelettstrukturen hos cancerceller12,13, medan tumörceller i genomsnitt är mer deformerbara än normala celler.Således, med ett optimalt val av ultraljudsfrekvens för stimulering, kan vibrationer som induceras i utvalda områden orsaka skador på levande cancerstrukturer, vilket minimerar påverkan på värdens hälsosamma miljö.Dessa ännu inte helt förstådda effekter kan inkludera förstörelse av vissa cellulära strukturella komponenter på grund av högfrekventa vibrationer inducerade av ultraljud (i princip mycket lik litotripsy14) och cellulär skada på grund av ett fenomen som liknar mekanisk trötthet, vilket i sin tur kan förändra cellstrukturen .programmering och mekanobiologi.Även om denna teoretiska lösning verkar vara mycket lämplig, kan den tyvärr inte användas i fall där ekoiska biologiska strukturer förhindrar direkt applicering av ultraljud, till exempel vid intrakraniella applikationer på grund av närvaron av ben, och vissa brösttumörmassor finns i fettet. vävnad.Dämpning kan begränsa platsen för potentiell terapeutisk effekt.För att övervinna dessa problem måste ultraljud appliceras lokalt med specialdesignade givare som kan nå det bestrålade stället så mindre invasivt som möjligt.Med detta i åtanke övervägde vi möjligheten att använda idéer relaterade till möjligheten att skapa en innovativ teknisk plattform kallad "nålsjukhuset"15.Konceptet "Hospital in the Needle" innebär utveckling av ett minimalt invasivt medicinskt instrument för diagnostiska och terapeutiska tillämpningar, baserat på kombinationen av olika funktioner i en medicinsk nål.Som diskuterats mer i detalj i avsnittet Hospital Needle, är denna kompakta enhet främst baserad på fördelarna med 16, 17, 18, 19, 20, 21 fiberoptiska prober, som på grund av sina egenskaper är lämpliga för insättning i standard 20 medicinska nålar, 22 lumen.Genom att utnyttja den flexibilitet som Lab-on-Fiber (LOF)23-tekniken erbjuder, håller fiber på att bli en unik plattform för miniatyriserade och färdiga att använda diagnostiska och terapeutiska enheter, inklusive vätskebiopsi- och vävnadsbiopsienheter.inom biomolekylär detektion24,25, ljusstyrd lokal läkemedelsleverans26,27, lokal ultraljudsavbildning med hög precision28, termisk terapi29,30 och spektroskopibaserad cancervävnadsidentifiering31.Inom detta koncept, med hjälp av en lokaliseringsmetod baserad på enheten "nål i sjukhuset", undersöker vi möjligheten att optimera lokal stimulering av inhemska biologiska strukturer genom att använda utbredningen av ultraljudsvågor genom nålar för att excitera ultraljudsvågor inom området av intresse..Sålunda kan lågintensivt terapeutiskt ultraljud appliceras direkt på riskområdet med minimal invasivitet för sonikerande celler och små fasta formationer i mjuka vävnader, då i fallet med den tidigare nämnda intrakraniella operationen måste ett litet hål i skallen sättas in med en nål.Inspirerad av de senaste teoretiska och experimentella resultaten som tyder på att ultraljud kan stoppa eller fördröja utvecklingen av vissa cancerformer,32,33,34 kan det föreslagna tillvägagångssättet hjälpa till att, åtminstone i princip, ta itu med de viktigaste avvägningarna mellan aggressiva och botande effekter.Med dessa överväganden i åtanke undersöker vi i denna artikel möjligheten att använda en nålanordning på sjukhuset för minimalt invasiv ultraljudsterapi för cancer.Mer exakt, i avsnittet Spridningsanalys av sfäriska tumörmassor för uppskattning av tillväxtberoende ultraljudsfrekvens använder vi väletablerade elastodynamiska metoder och akustisk spridningsteori för att förutsäga storleken på sfäriska solida tumörer som odlas i ett elastiskt medium.stelhet som uppstår mellan tumören och värdvävnaden på grund av tillväxtinducerad ombyggnad av materialet.Efter att ha beskrivit vårt system, som vi kallar avsnittet "Sjukhus i nålen", i avsnittet "Sjukhus i nålen", analyserar vi utbredningen av ultraljudsvågor genom medicinska nålar vid de förutsagda frekvenserna och deras numeriska modell bestrålar miljön för att studera de viktigaste geometriska parametrarna (den faktiska innerdiametern, nålens längd och skärpa), som påverkar överföringen av instrumentets akustiska kraft.Med tanke på behovet av att utveckla nya ingenjörsstrategier för precisionsmedicin, tror man att den föreslagna studien kan bidra till att utveckla ett nytt verktyg för cancerbehandling baserat på användning av ultraljud som levereras genom en integrerad terapeutisk plattform som integrerar ultraljud med andra lösningar.Kombinerat, såsom riktad läkemedelsleverans och realtidsdiagnostik inom en enda nål.
Effektiviteten av att tillhandahålla mekanistiska strategier för behandling av lokaliserade solida tumörer med hjälp av ultraljudsstimulering (ultraljud) har varit målet för flera artiklar som behandlar både teoretiskt och experimentellt effekten av lågintensiva ultraljudsvibrationer på encellssystem 10, 11, 12 , 32, 33, 34, 35, 36 Genom att använda viskoelastiska modeller har flera forskare analytiskt visat att tumörceller och friska celler uppvisar olika frekvenssvar som kännetecknas av distinkta resonantstoppar i intervallet US 10,11,12.Detta resultat tyder på att tumörceller i princip kan attackeras selektivt av mekaniska stimuli som bevarar värdmiljön.Detta beteende är en direkt konsekvens av nyckelbevis för att tumörceller i de flesta fall är mer formbara än friska celler, möjligen för att förbättra deras förmåga att föröka sig och migrera37,38,39,40.Baserat på de resultat som erhållits med encellsmodeller, t.ex. i mikroskala, har cancercellernas selektivitet även påvisats i mesoskala genom numeriska studier av de harmoniska svaren hos heterogena cellaggregat.Genom att tillhandahålla en annan procentandel av cancerceller och friska celler, byggdes flercelliga aggregat hundratals mikrometer i storlek hierarkiskt.På mesolnivån för dessa aggregat bevaras vissa mikroskopiska egenskaper av intresse på grund av den direkta implementeringen av de viktigaste strukturella elementen som kännetecknar det mekaniska beteendet hos enstaka celler.I synnerhet använder varje cell en tensegrity-baserad arkitektur för att efterlikna svaret från olika förspända cytoskelettstrukturer, vilket påverkar deras totala styvhet12,13.Teoretiska förutsägelser och in vitro-experiment av ovanstående litteratur har gett uppmuntrande resultat, vilket indikerar behovet av att studera tumörmassornas känslighet för terapeutiskt ultraljud med låg intensitet (LITUS), och bedömningen av frekvensen av bestrålning av tumörmassor är avgörande.position LITUS för ansökan på plats.
På vävnadsnivå går emellertid den submakroskopiska beskrivningen av den individuella komponenten oundvikligen förlorad, och egenskaperna hos tumörvävnaden kan spåras med hjälp av sekventiella metoder för att spåra masstillväxten och stressinducerade ombyggnadsprocesser, med hänsyn till de makroskopiska effekterna av tillväxt.-inducerade förändringar i vävnadens elasticitet på en skala av 41,42.Till skillnad från encelliga och aggregerade system växer faktiskt fasta tumörmassor i mjuka vävnader på grund av den gradvisa ackumuleringen av avvikande restspänningar, som förändrar de naturliga mekaniska egenskaperna på grund av en ökning av den totala intratumorala stelheten, och tumörskleros blir ofta en avgörande faktor i tumördetektering.
Med dessa överväganden i åtanke analyserar vi här det sonodynamiska svaret hos tumörsfäroider modellerade som elastiska sfäriska inneslutningar som växer i en normal vävnadsmiljö.Mer exakt bestämdes de elastiska egenskaperna förknippade med tumörstadiet baserat på de teoretiska och experimentella resultaten som erhållits av vissa författare i tidigare arbete.Bland dem har utvecklingen av solida tumörsfäroider odlade in vivo i heterogena medier studerats genom att tillämpa icke-linjära mekaniska modeller 41,43,44 i kombination med interspecies dynamik för att förutsäga utvecklingen av tumörmassor och associerad intratumoral stress.Som nämnts ovan orsakar tillväxt (t.ex. oelastisk försträckning) och kvarvarande spänning progressiv ombyggnad av egenskaperna hos tumörmaterialet, vilket också ändrar dess akustiska respons.Det är viktigt att notera att i ref.41 samutvecklingen av tillväxt och fast stress i tumörer har visats i experimentella kampanjer i djurmodeller.I synnerhet bekräftade en jämförelse av styvheten hos brösttumörmassor resekerade i olika stadier med styvheten som erhålls genom att reproducera liknande förhållanden i silico på en sfärisk finita elementmodell med samma dimensioner och med hänsyn till det förutsagda kvarvarande spänningsfältet den föreslagna metoden för modellens giltighet..I detta arbete används tidigare erhållna teoretiska och experimentella resultat för att utveckla en nyutvecklad terapeutisk strategi.I synnerhet beräknades här förutspådda storlekar med motsvarande evolutionära resistensegenskaper, som alltså användes för att uppskatta de frekvensområden för vilka tumörmassor inbäddade i värdmiljön är känsligare.För detta ändamål undersökte vi alltså det dynamiska beteendet hos tumörmassan i olika stadier, taget i olika stadier, med hänsyn till akustiska indikatorer i enlighet med den allmänt accepterade principen om spridning som svar på ultraljudsstimuli och belyser möjliga resonansfenomen hos sfäroiden. .beroende på tumör och värd Tillväxtberoende skillnader i stelhet mellan vävnader.
Således modellerades tumörmassor som elastiska sfärer med radie \(a\) i den omgivande elastiska miljön hos värden baserat på experimentella data som visar hur skrymmande maligna strukturer växer in situ i sfäriska former.Med hänvisning till figur 1, med användning av de sfäriska koordinaterna \(\{ r,\theta ,\varphi \}\) (där \(\theta\) och \(\varphi\) representerar anomalivinkeln respektive azimutvinkeln), tumördomän upptar Region inbäddad i friskt utrymme \({\mathcal {V}}_{T}=\{ (r,\theta ,\varphi ):r\le a\}\) ogränsad region \({\mathcal { V} }_{H} = \{ (r,\theta,\varphi):r > a\}\).Med hänvisning till kompletterande information (SI) för en fullständig beskrivning av den matematiska modellen baserad på den väletablerade elastodynamiska basen som rapporterats i många litteraturer45,46,47,48, betraktar vi här ett problem som kännetecknas av ett axisymmetriskt oscillationsläge.Detta antagande innebär att alla variabler inom tumören och friska områden är oberoende av den azimutala koordinaten \(\varphi\) och att ingen distorsion sker i denna riktning.Följaktligen kan förskjutnings- och spänningsfälten erhållas från två skalära potentialer \(\phi = \hat{\phi}\left( {r,\theta} \right)e^{{ – i \omega {\kern 1pt } t }}\) och \(\chi = \hat{\chi }\left( {r,\theta } \right)e^{{ – i\omega {\kern 1pt} t }}\), de är relaterade till en longitudinell våg respektive en skjuvvåg, koincidenstiden t mellan svallvågen \(\theta \) och vinkeln mellan den infallande vågens riktning och positionsvektorn \({\mathbf {x))\) ( som visas i figur 1) och \(\omega = 2\pi f\) representerar vinkelfrekvensen.Speciellt modelleras det infallande fältet av den plana vågen \(\phi_{H}^{(in)}\) (också införd i SI-systemet, i ekvation (A.9)) som fortplantar sig in i kroppens volym enligt laguttrycket
där \(\phi_{0}\) är amplitudparametern.Den sfäriska expansionen av en infallande plan våg (1) med hjälp av en sfärisk vågfunktion är standardargumentet:
Där \(j_{n}\) är den sfäriska Bessel-funktionen av den första sortens ordning \(n\), och \(P_{n}\) är Legendre-polynomet.En del av investeringssfärens infallsvåg sprids i det omgivande mediet och överlappar det infallande fältet, medan den andra delen är spridd inuti sfären, vilket bidrar till dess vibration.För att göra detta, de harmoniska lösningarna av vågekvationen \(\nabla^{2} \hat{\phi } + k_{1}^{2} {\mkern 1mu} \hat{\phi } = 0\,\ ) och \ (\ nabla^{2} {\mkern 1mu} \hat{\chi } + k_{2}^{2} \hat{\chi } = 0\), tillhandahållna till exempel av Eringen45 (se även SI ) kan indikera tumör och friska områden.I synnerhet, spridda expansionsvågor och isovolumiska vågor som genereras i värdmediet \(H\) medger sina respektive potentiella energier:
Bland dem används den sfäriska Hankel-funktionen av det första slaget \(h_{n}^{(1)}\) för att beakta den utgående spridda vågen, och \(\alpha_{n}\) och \(\beta_{ n}\ ) är de okända koefficienterna.i ekvationen.I ekvationerna (2)–(4) betecknar termerna \(k_{H1}\) och \(k_{H2}\) vågantalet för sällsynthet respektive tvärgående vågor i kroppens huvudområde ( se SI).Kompressionsfält inuti tumören och förskjutningar har formen
Där \(k_{T1}\) och \(k_{T2}\) representerar de longitudinella och tvärgående vågtalen i tumörregionen, och de okända koefficienterna är \(\gamma_{n} {\mkern 1mu}\) , \(\ eta_{n} {\mkern 1mu}\).Baserat på dessa resultat är radiella och periferiska förskjutningskomponenter som inte är noll karakteristiska för friska regioner i det aktuella problemet, såsom \(u_{Hr}\) och \(u_{H\theta}\) (\(u_{ H\ varphi }\ ) symmetriantagandet behövs inte längre) — kan erhållas från relationen \(u_{Hr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi) } \right) + k_}^{2 } {\mkern 1mu} r\chi\) och \(u_{H\theta} = r^{- 1} \partial_{\theta} \left({\phi + \partial_{r } ( r\chi ) } \right)\) genom att bilda \(\phi = \phi_{H}^{(in)} + \phi_{H}^{(s)}\) och \ (\chi = \chi_ {H}^ {(s)}\) (se SI för detaljerad matematisk härledning).På liknande sätt, ersättning av \(\phi = \phi_{T}^{(s)}\) och \(\chi = \chi_{T}^{(s)}\) returnerar {Tr} = \partial_{r} \left( {\phi + \partial_{r} (r\chi)} \right) + k_{T2}^{2} {\mkern 1mu} r\chi\) och \(u_{T\theta} = r^{-1}\partial _{\theta }\left({\phi +\partial_{r}(r\chi)}\right)\).
(Vänster) Geometri för en sfärisk tumör som odlats i en hälsosam miljö genom vilken ett infallande fält fortplantar sig, (höger) Motsvarande utveckling av förhållandet mellan tumör-värdstyvhet som funktion av tumörradie, rapporterade data (anpassade från Carotenuto et al. 41) från i kompressionstester vitro erhölls från solida brösttumörer inokulerade med MDA-MB-231-celler.
Om man antar linjära elastiska och isotropa material, följer stresskomponenterna som inte är noll i de friska och tumörregionerna, dvs. \(\sigma_{Hpq}\) och \(\sigma_{Tpq}\) – den generaliserade Hookes lag, med tanke på att det finns är olika Lamé-moduler, som kännetecknar värd- och tumörelasticitet, betecknade som \(\{ \mu_{H},\,\lambda_{H} \}\) och \(\{ \mu_{T},\, \lambda_ {T} \ }\) (se ekvation (A.11) för det fullständiga uttrycket av spänningskomponenterna representerade i SI).I synnerhet, enligt data i referens 41 och presenterade i figur 1, visade växande tumörer en förändring i vävnadselasticitetskonstanter.Således bestäms förskjutningar och spänningar i värd- och tumörregionerna helt upp till en uppsättning okända konstanter \({{ \varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_{n} ,{\mkern 1mu } \ beta_{ n} {\mkern 1mu} \gamma_{n} ,\eta_{n} \}\ ) har teoretiskt oändliga dimensioner.För att hitta dessa koefficientvektorer introduceras lämpliga gränssnitt och randvillkor mellan tumören och friska områden.Om man antar perfekt bindning vid tumör-värdgränssnittet \(r = a\), kräver kontinuitet av förskjutningar och spänningar följande villkor:
System (7) bildar ett ekvationssystem med oändliga lösningar.Dessutom kommer varje gränsvillkor att bero på anomalien \(\theta\).För att reducera gränsvärdesproblemet till ett komplett algebraiskt problem med \(N\) uppsättningar av slutna system, som var och en är i det okända \({{\varvec{\upxi}}}_{n} = \{ \alpha_ {n},{ \mkern 1mu} \beta_{n} {\mkern 1mu} \gamma_{n}, \eta_{n} \}_{n = 0,…,N}\) (med \ ( N \ till \infty \), teoretiskt), och för att eliminera ekvationernas beroende av de trigonometriska termerna, skrivs gränssnittsvillkoren i en svag form med hjälp av ortogonaliteten hos Legendre-polynomen.Särskilt ekvationerna (7)1,2 och (7)3,4 multipliceras med \(P_{n} \left( {\cos \theta} \right)\) och \(P_{n}^{ 1} \left( { \cos\theta}\right)\) och integrera sedan mellan \(0\) och \(\pi\) med hjälp av matematiska identiteter:
Således returnerar gränssnittsvillkoret (7) ett kvadratiskt algebraiskt ekvationssystem, som kan uttryckas i matrisform som \({\mathbb{D}}_{n} (a) \cdot {{\varvec{\upxi }} } _{ n} = {\mathbf{q}}_{n} (a)\) och få det okända \({{\varvec{\upxi}}}_{n}\) genom att lösa Cramers regel .
För att uppskatta energiflödet som sprids av sfären och erhålla information om dess akustiska respons baserat på data om det spridda fältet som fortplantar sig i värdmediet, är en akustisk kvantitet av intresse, som är ett normaliserat bistatisk spridningstvärsnitt.Speciellt uttrycker spridningstvärsnittet, betecknat \(s), förhållandet mellan den akustiska effekten som överförs av den spridda signalen och uppdelningen av energi som bärs av den infallande vågen.I detta avseende är storleken på formfunktionen \(\left| {F_{\infty} \left(\theta \right)} \right|^{2}\) en ofta använd storhet i studiet av akustiska mekanismer inbäddad i en flytande eller fast substans Spridning av föremål i sedimentet.Mer exakt definieras formfunktionens amplitud som det differentiella spridningstvärsnittet \(ds\) per ytenhet, som skiljer sig med normalen till utbredningsriktningen för den infallande vågen:
där \(f_{n}^{pp}\) och \(f_{n}^{ps}\) betecknar den modala funktionen, som hänvisar till förhållandet mellan styrkorna för den longitudinella vågen och den spridda vågen i förhållande till infallande P-våg i det mottagande mediet, respektive, ges med följande uttryck:
Partialvågsfunktioner (10) kan studeras oberoende i enlighet med resonansspridningsteorin (RST)49,50,51,52, vilket gör det möjligt att separera målelasticiteten från det totala ströfältet när man studerar olika moder.Enligt denna metod kan den modala formfunktionen delas upp i en summa av två lika delar, nämligen \(f_{n} = f_{n}^{(res)} + f_{n}^{(b)}\ ) är relaterade till de resonanta respektive icke-resonanta bakgrundsamplituderna.Formfunktionen för resonansläget är relaterad till målets respons, medan bakgrunden vanligtvis är relaterad till spridarens form.För att detektera den första formanten av målet för varje läge, amplituden för den modala resonansformfunktionen \(\left| {f_{n}^{(res)} \left( \theta \right)} \right|\ ) beräknas med antagande av en hård bakgrund, bestående av ogenomträngliga sfärer i ett elastiskt värdmaterial.Denna hypotes motiveras av det faktum att i allmänhet både styvhet och densitet ökar med tillväxten av tumörmassan på grund av den kvarvarande tryckspänningen.Således, vid en allvarlig tillväxtnivå, förväntas impedansförhållandet \(\rho_{T} c_{1T} /\rho_{H} c_{1H}\) vara större än 1 för de flesta makroskopiska solida tumörer som utvecklas i mjuka vävnader.Till exempel har Krouskop et al.53 rapporterade ett förhållande mellan cancer och normal modul på cirka 4 för prostatavävnad, medan detta värde ökade till 20 för bröstvävnadsprover.Dessa samband förändrar oundvikligen vävnadens akustiska impedans, vilket också demonstreras av elastografianalys54,55,56, och kan vara relaterade till lokaliserad vävnadsförtjockning orsakad av tumörhyperproliferation.Denna skillnad har också observerats experimentellt med enkla kompressionstester av brösttumörblock odlade i olika stadier32, och ombyggnad av materialet kan följas väl med prediktiva cross-arts modeller av icke-linjärt växande tumörer43,44.De erhållna styvhetsdata är direkt relaterade till utvecklingen av Youngs modul för solida tumörer enligt formeln \(E_{T} = S\left( {1 – \nu ^{2}} \right)/a\sqrt \ varepsilon\ )( sfärer med radie \(a\), styvhet \(S\) och Poissons förhållande \(\nu\) mellan två styva plattor 57, som visas i figur 1).Således är det möjligt att erhålla akustiska impedansmätningar av tumören och värden vid olika tillväxtnivåer.I synnerhet, i jämförelse med modulen för normal vävnad lika med 2 kPa i fig. 1, resulterade elasticitetsmodulen för brösttumörer i volymintervallet från cirka 500 till 1250 mm3 i en ökning från cirka 10 kPa till 16 kPa, vilket är överensstämmer med de rapporterade uppgifterna.i referenserna 58, 59 fann man att trycket i bröstvävnadsprover är 0,25–4 kPa med försvinnande förkompression.Antag också att Poissons förhållande för en nästan inkompressibel vävnad är 41,60, vilket betyder att vävnadens densitet inte förändras nämnvärt när volymen ökar.I synnerhet används den genomsnittliga befolkningstätheten \(\rho = 945\,{\text{kg}}\,{\text{m}}^{ – 3}\)61.Med dessa överväganden kan styvhet anta ett bakgrundsläge med följande uttryck:
Där den okända konstanten \(\widehat{{{\varvec{\upxi)))))_{n} = \{\delta_{n} ,\upsilon_{n} \}\) kan beräknas med hänsyn till kontinuiteten bias ( 7 )2,4, det vill säga genom att lösa det algebraiska systemet \(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) \cdot \widehat{({\varvec{\upxi}} } } _{n } = \widehat{{\mathbf{q}}}_{n} (a)\) som involverar minderåriga\(\widehat{{\mathbb{D}}}_{n} (a) = \ { { \ mathbb{D}}_{n} (a)\}_{{\{ (1,3),(1,3)\} }}\) och motsvarande förenklade kolumnvektor\(\widehat { {\mathbf {q}}}_{n} (а)\ Tillhandahåller grundläggande kunskaper i ekvation (11), två amplituder för backscattering-resonansfunktionen \(\left| {f_{n}^{{). \left( {res} \right)\,pp}} \left( \theta \right)} \right| = \left|{f_{n}^{pp} \left( \theta \right) – f_{ n}^{pp(b)} \left( \theta \right)} \right|\) och \( \left|{f_{n}^{{\left( {res} \right)\,ps} } \left( \theta \right)} \right|= \left|{f_{n}^{ps} \left( \theta \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( \ theta \right)} \right|\) hänvisar till P-vågsexcitation respektive P- och S-vågsreflektion.Vidare uppskattades den första amplituden som \(\theta = \pi\), och den andra amplituden uppskattades som \(\theta = \pi/4\).Genom att ladda olika sammansättningsegenskaper.Figur 2 visar att resonansdragen hos tumörsfäroider upp till cirka 15 mm i diameter huvudsakligen är koncentrerade till frekvensbandet 50-400 kHz, vilket indikerar möjligheten att använda lågfrekvent ultraljud för att inducera resonant tumörexcitation.celler.Massor.I detta frekvensband avslöjade RST-analysen singelmodsformanter för lägena 1 till 6, markerade i figur 3. Här visar både pp- och ps-spridda vågor formanter av den första typen, som förekommer vid mycket låga frekvenser, som ökar från ca 20 kHz för mod 1 till ca 60 kHz för n = 6, vilket inte visar någon signifikant skillnad i sfärradie.Resonansfunktionen ps avklingar sedan, medan kombinationen av pp-formanter med stor amplitud ger en periodicitet på cirka 60 kHz, vilket visar en högre frekvensförskjutning med ökande modnummer.Alla analyser utfördes med hjälp av Mathematica®62 datorprogramvara.
Funktionerna i form av bakåtspridning som erhålls från modulen av brösttumörer av olika storlekar visas i fig. 1, där de högsta spridningsbanden är framhävda med hänsyn till modsöverlagring.
Resonanser för utvalda lägen från \(n = 1\) till \(n = 6\), beräknade vid excitation och reflektion av P-vågen vid olika tumörstorlekar (svarta kurvor från \(\left | {f_{ n} ^ {{\ left( {res} \right)\,pp}} \left( \pi \right)} \right| = \left| {f_{n}^{pp} \left (\pi \right) –. f_{n }^{pp(b)} \left( \pi \right)} \right|\)) och P-vågsexcitation och S-vågsreflektion (grå kurvor givna av modal formfunktion \( \left | { f_{n }^{{\left( {res} \right)\,ps}} \left( {\pi /4} \right)} \right| = \left|. \left( {\pi /4} \right) – f_{n}^{ps(b)} \left( {\pi /4} \right)} \right |\)).
Resultaten av denna preliminära analys med användning av fjärrfältsutbredningsförhållanden kan vägleda valet av drivningsspecifika drivfrekvenser i följande numeriska simuleringar för att studera effekten av mikrovibrationspåkänning på massan.Resultaten visar att kalibreringen av optimala frekvenser kan vara stadiespecifik under tumörtillväxt och kan bestämmas med hjälp av resultaten av tillväxtmodeller för att etablera biomekaniska strategier som används i sjukdomsterapi för att korrekt förutsäga vävnadsremodellering.
Betydande framsteg inom nanoteknik driver forskarvärlden att hitta nya lösningar och metoder för att utveckla miniatyriserade och minimalt invasiva medicintekniska produkter för in vivo-applikationer.I detta sammanhang har LOF-tekniken visat en anmärkningsvärd förmåga att utöka kapaciteten hos optiska fibrer, vilket möjliggör utvecklingen av nya minimalt invasiva fiberoptiska enheter för biovetenskapliga tillämpningar21, 63, 64, 65. Idén att integrera 2D- och 3D-material med önskade kemiska, biologiska och optiska egenskaper på sidorna 25 och/eller ändarna 64 av optiska fibrer med full rumslig kontroll på nanoskala leder till uppkomsten av en ny klass av fiberoptiska nanooptoder.har ett brett utbud av diagnostiska och terapeutiska funktioner.Intressant nog, på grund av deras geometriska och mekaniska egenskaper (litet tvärsnitt, stort bildförhållande, flexibilitet, låg vikt) och biokompatibiliteten hos material (vanligtvis glas eller polymerer), är optiska fibrer väl lämpade för införande i nålar och katetrar.Medicinska tillämpningar20, banar väg för en ny vision av "nålsjukhuset" (se figur 4).
Faktum är att, på grund av de frihetsgrader som LOF-tekniken ger, genom att använda integrationen av mikro- och nanostrukturer gjorda av olika metalliska och/eller dielektriska material, kan optiska fibrer funktionaliseras korrekt för specifika applikationer som ofta stöder excitation i resonansläge.Ljusfältet 21 är starkt positionerat.Inneslutningen av ljus på en subvåglängdsskala, ofta i kombination med kemisk och/eller biologisk bearbetning63 och integrationen av känsliga material som smarta polymerer65,66 kan förbättra kontrollen över interaktionen mellan ljus och materia, vilket kan vara användbart för termanostiska ändamål.Valet av typ och storlek på integrerade komponenter/material beror självklart på de fysikaliska, biologiska eller kemiska parametrar som ska detekteras21,63.
Integrering av LOF-sonder i medicinska nålar riktade till specifika platser i kroppen kommer att möjliggöra lokala vätske- och vävnadsbiopsier in vivo, vilket möjliggör samtidig lokal behandling, minskar biverkningar och ökar effektiviteten.Potentiella möjligheter inkluderar upptäckt av olika cirkulerande biomolekyler, inklusive cancer.biomarkörer eller mikroRNA (miRNA)67, identifiering av cancervävnader med linjär och icke-linjär spektroskopi såsom Ramanspektroskopi (SERS)31, högupplöst fotoakustisk avbildning22,28,68, laserkirurgi och ablation69 och lokala leveransläkemedel med ljus27 och automatisk styrning av nålar i människokroppen20.Det är värt att notera att även om användningen av optiska fibrer undviker de typiska nackdelarna med "klassiska" metoder baserade på elektroniska komponenter, såsom behovet av elektriska anslutningar och närvaron av elektromagnetiska störningar, tillåter detta att olika LOF-sensorer effektivt integreras i systemet.enda medicinsk nål.Särskild uppmärksamhet måste ägnas åt att minska skadliga effekter såsom föroreningar, optiska störningar, fysiska hinder som orsakar överhörningseffekter mellan olika funktioner.Det är dock också sant att många av de nämnda funktionerna inte behöver vara aktiva samtidigt.Denna aspekt gör det möjligt att åtminstone minska interferensen och därigenom begränsa den negativa inverkan på varje sonds prestanda och förfarandets noggrannhet.Dessa överväganden gör att vi kan se begreppet "nålen på sjukhuset" som en enkel vision för att lägga en solid grund för nästa generation av terapeutiska nålar inom biovetenskapen.
När det gäller den specifika tillämpningen som diskuteras i detta dokument kommer vi i nästa avsnitt numeriskt att undersöka förmågan hos en medicinsk nål att rikta ultraljudsvågor in i mänskliga vävnader med hjälp av deras utbredning längs dess axel.
Utbredning av ultraljudsvågor genom en medicinsk nål fylld med vatten och införd i mjuka vävnader (se diagram i fig. 5a) modellerades med hjälp av den kommersiella programvaran Comsol Multiphysics baserad på finita elementmetoden (FEM)70, där nålen och vävnaden modelleras som linjär elastisk miljö.
Med hänvisning till figur 5b är nålen modellerad som en ihålig cylinder (även känd som en "kanyl") gjord av rostfritt stål, ett standardmaterial för medicinska nålar71.Speciellt modellerades den med Youngs modul E = 205 GPa, Poissons förhållande ν = 0,28 och densitet ρ = 7850 kg m −372,73.Geometriskt kännetecknas nålen av en längd L, en innerdiameter D (även kallad "clearance") och en väggtjocklek t.Dessutom anses nålspetsen vara lutad i en vinkel α med avseende på längdriktningen (z).Volymen vatten motsvarar i huvudsak formen på nålens inre område.I denna preliminära analys antogs nålen vara helt nedsänkt i en vävnadsregion (antas sträcka sig oändligt), modellerad som en sfär med radie rs, som förblev konstant vid 85 mm under alla simuleringar.Mer detaljerat avslutar vi det sfäriska området med ett perfekt matchat lager (PML), som åtminstone reducerar oönskade vågor som reflekteras från "imaginära" gränser.Vi valde sedan radien rs för att placera den sfäriska domängränsen tillräckligt långt från nålen för att inte påverka beräkningslösningen, och tillräckligt liten för att inte påverka beräkningskostnaden för simuleringen.
En harmonisk longitudinell förskjutning av frekvensen f och amplituden A appliceras på den nedre gränsen för penngeometrin;denna situation representerar en ingångsstimulus som appliceras på den simulerade geometrin.Vid de återstående gränserna för nålen (i kontakt med vävnad och vatten) anses den accepterade modellen inkludera ett förhållande mellan två fysiska fenomen, varav ett är relaterat till strukturell mekanik (för nålens område), och den andra till strukturmekanik.(för det nålformade området), så motsvarande villkor ställs på akustiken (för vatten och det nålformade området)74.I synnerhet orsakar små vibrationer som appliceras på nålsätet små spänningsstörningar;sålunda, om man antar att nålen beter sig som ett elastiskt medium, kan förskjutningsvektorn U uppskattas från den elastodynamiska jämviktsekvationen (Navier)75.Nålens strukturella svängningar orsakar förändringar i vattentrycket inuti den (som anses vara stationär i vår modell), som ett resultat av vilka ljudvågor utbreder sig i nålens längdriktning och i huvudsak följer Helmholtz-ekvationen76.Slutligen, om man antar att de olinjära effekterna i vävnader är försumbara och att skjuvvågornas amplitud är mycket mindre än amplituden för tryckvågorna, kan Helmholtz-ekvationen också användas för att modellera utbredningen av akustiska vågor i mjuka vävnader.Efter denna approximation betraktas vävnaden som en vätska77 med en densitet på 1000 kg/m3 och en ljudhastighet på 1540 m/s (bortsett från frekvensberoende dämpningseffekter).För att koppla samman dessa två fysiska fält är det nödvändigt att säkerställa kontinuiteten i normal rörelse vid gränsen mellan det fasta ämnet och vätskan, den statiska jämvikten mellan tryck och spänning vinkelrätt mot gränsen för det fasta ämnet, och den tangentiella spänningen vid gränsen av det fasta ämnet. vätska måste vara lika med noll.75 .
I vår analys undersöker vi utbredningen av akustiska vågor längs en nål under stationära förhållanden, med fokus på inverkan av nålens geometri på emissionen av vågor inuti vävnaden.I synnerhet undersökte vi påverkan av den inre diametern av nålen D, längden L och avfasningsvinkeln α, och höll tjockleken t fixerad vid 500 µm för alla studerade fall.Detta värde på t är nära den typiska standardväggtjockleken 71 för kommersiella nålar.
Utan förlust av generalitet togs frekvensen f för den harmoniska förskjutningen som applicerades på nålens bas lika med 100 kHz, och amplituden A var 1 μm.Speciellt sattes frekvensen till 100 kHz, vilket överensstämmer med de analytiska uppskattningar som ges i avsnittet "Spridningsanalys av sfäriska tumörmassor för att uppskatta tillväxtberoende ultraljudsfrekvenser", där ett resonansliknande beteende hos tumörmassor hittades i frekvensområdet 50–400 kHz, med den största spridningsamplituden koncentrerad till lägre frekvenser runt 100–200 kHz (se fig. 2).
Den första parametern som studerades var nålens inre diameter D.För enkelhetens skull definieras det som en heltalsfraktion av den akustiska våglängden i nålens hålighet (dvs i vatten λW = 1,5 mm).I själva verket beror fenomenen med vågutbredning i anordningar som kännetecknas av en given geometri (till exempel i en vågledare) ofta på den karakteristiska storleken på geometrin som används i jämförelse med våglängden för den utbredningsvågen.Dessutom, i den första analysen, för att bättre betona effekten av diametern D på utbredningen av den akustiska vågen genom nålen, övervägde vi en platt spets som ställde in vinkeln α = 90°.Under denna analys fixerades nållängden L till 70 mm.
På fig.Figur 6a visar den genomsnittliga ljudintensiteten som funktion av den dimensionslösa skalparametern SD, dvs D = λW/SD utvärderad i en sfär med en radie på 10 mm centrerad på motsvarande nålspets.Skalningsparametern SD ändras från 2 till 6, dvs vi betraktar D-värden som sträcker sig från 7,5 mm till 2,5 mm (vid f = 100 kHz).Sortimentet inkluderar även ett standardvärde på 71 för medicinska nålar i rostfritt stål.Som förväntat påverkar nålens innerdiameter intensiteten på ljudet som sänds ut av nålen, med ett maxvärde (1030 W/m2) motsvarande D = λW/3 (dvs. D = 5 mm) och en minskande trend med minskande diameter.Man bör ta hänsyn till att diametern D är en geometrisk parameter som också påverkar invasiviteten hos en medicinsk anordning, så denna kritiska aspekt kan inte ignoreras när man väljer det optimala värdet.Därför, även om minskningen av D uppstår på grund av den lägre överföringen av akustisk intensitet i vävnaderna, för följande studier, är diametern D = λW/5, dvs D = 3 mm (motsvarar standarden 11G71 vid f = 100 kHz) , anses vara en rimlig kompromiss mellan enhetens påträngande förmåga och ljudintensitetsöverföring (i genomsnitt cirka 450 W/m2).
Den genomsnittliga intensiteten av ljudet som avges av nålspetsen (anses platt), beroende på nålens innerdiameter (a), längd (b) och avfasningsvinkel α (c).Längden i (a, c) är 90 mm och diametern i (b, c) är 3 mm.
Nästa parameter som ska analyseras är längden på nålen L. Enligt den tidigare fallstudien betraktar vi en sned vinkel α = 90° och längden skalas som en multipel av våglängden i vatten, dvs. L = SL λW .Den dimensionslösa skalparametern SL ändras från 3 till 7, vilket uppskattar den genomsnittliga intensiteten av ljudet som avges av nålspetsen i längdområdet från 4,5 till 10,5 mm.Detta intervall inkluderar typiska värden för kommersiella nålar.Resultaten visas i fig.6b, som visar att nålens längd, L, har ett stort inflytande på överföringen av ljudintensitet i vävnader.Specifikt gjorde optimeringen av denna parameter det möjligt att förbättra överföringen med ungefär en storleksordning.Faktum är att i det analyserade längdområdet antar den genomsnittliga ljudintensiteten ett lokalt maximum på 3116 W/m2 vid SL = 4 (dvs L = 60 mm), och den andra motsvarar SL = 6 (dvs L = 90 mm).
Efter att ha analyserat inverkan av nålens diameter och längd på utbredningen av ultraljud i cylindrisk geometri, fokuserade vi på inverkan av avfasningsvinkeln på överföringen av ljudintensitet i vävnader.Den genomsnittliga intensiteten av ljudet från fiberspetsen utvärderades som en funktion av vinkeln a, vilket ändrade dess värde från 10° (skarp spets) till 90° (platt spets).I det här fallet var radien för den integrerande sfären runt den avsedda spetsen på nålen 20 mm, så att för alla värden på α inkluderades nålspetsen i volymen beräknad från genomsnittet.
Såsom visas i fig.6c, när spetsen är skärpt, dvs när α minskar med början från 90°, ökar intensiteten hos det överförda ljudet och når ett maximalt värde på cirka 1,5 × 105 W/m2, vilket motsvarar α = 50°, dvs. 2 är en storleksordning högre i förhållande till det platta tillståndet.Med ytterligare skärpning av spetsen (dvs. vid α under 50°), tenderar ljudintensiteten att minska och nå värden som är jämförbara med en tillplattad spets.Men även om vi övervägde ett brett utbud av avfasningsvinklar för våra simuleringar, är det värt att överväga att skärpa spetsen är nödvändig för att underlätta införandet av nålen i vävnaden.Faktum är att en mindre avfasningsvinkel (ca 10°) kan minska kraften 78 som krävs för att penetrera vävnad.
Förutom värdet på ljudintensiteten som sänds in i vävnaden, påverkar avfasningsvinkeln också riktningen för vågutbredning, vilket visas i ljudtrycksnivådiagrammen som visas i Fig. 7a (för den platta spetsen) och 3b (för 10°) ).fasad spets), parallell Längdriktningen utvärderas i symmetriplanet (yz, jfr fig. 5).Vid ytterligheten av dessa två överväganden koncentreras ljudtrycksnivån (refererad till som 1 µPa) huvudsakligen i nålhåligheten (dvs. i vattnet) och strålas in i vävnaden.Närmare bestämt, i fallet med en platt spets (fig. 7a), är fördelningen av ljudtrycksnivån perfekt symmetrisk med avseende på längdriktningen, och stående vågor kan urskiljas i vattnet som fyller kroppen.Vågen är orienterad longitudinellt (z-axeln), amplituden når sitt maximala värde i vatten (ca 240 dB) och minskar i tvärriktningen, vilket leder till en dämpning på ca 20 dB på ett avstånd av 10 mm från nålens mitt.Som väntat bryter införandet av en spetsig spets (fig. 7b) denna symmetri, och antinoderna för de stående vågorna "böjs" efter nålspetsen.Tydligen påverkar denna asymmetri strålningsintensiteten hos nålspetsen, som beskrivits tidigare (fig. 6c).För att bättre förstå denna aspekt utvärderades den akustiska intensiteten längs en skärlinje vinkelrät mot nålens längdriktning, som var belägen i nålens symmetriplan och belägen på ett avstånd av 10 mm från nålspetsen ( resulterar i figur 7c).Mer specifikt jämfördes ljudintensitetsfördelningar bedömda vid 10°, 20° och 30° sneda vinklar (blå, röda respektive gröna heldragna linjer) med fördelningen nära den platta änden (svarta prickade kurvor).Intensitetsfördelningen förknippad med nålar med platt spets verkar vara symmetrisk kring nålens mitt.Speciellt antar det ett värde på cirka 1420 W/m2 i mitten, ett överflöde på cirka 300 W/m2 på ett avstånd av ~8 mm, och minskar sedan till ett värde av cirka 170 W/m2 vid ~30 mm .När spetsen blir spetsig delas den centrala loben i fler lober av varierande intensitet.Närmare bestämt, när a var 30°, kunde tre kronblad tydligt urskiljas i profilen mätt 1 mm från spetsen av nålen.Den centrala är nästan i mitten av nålen och har ett uppskattat värde på 1850 W/m2, och den högre till höger är cirka 19 mm från mitten och når 2625 W/m2.Vid α = 20° finns det 2 huvudlober: en per −12 mm vid 1785 W/m2 och en per 14 mm vid 1524 W/m2.När spetsen blir skarpare och vinkeln når 10° nås maximalt 817 W/m2 vid ca -20 mm, och ytterligare tre lober med något mindre intensitet syns längs profilen.
Ljudtrycksnivå i symmetriplanet y–z för en nål med en platt ände (a) och en 10° fas (b).(c) Akustisk intensitetsfördelning uppskattad längs en skärlinje vinkelrät mot nålens längdriktning, på ett avstånd av 10 mm från nålspetsen och liggande i symmetriplanet yz.Längden L är 70 mm och diametern D är 3 mm.
Sammantaget visar dessa resultat att medicinska nålar effektivt kan användas för att överföra ultraljud vid 100 kHz till mjukvävnad.Intensiteten hos det utsända ljudet beror på nålens geometri och kan optimeras (med förbehåll för de begränsningar som påläggs av slutenhetens invasivitet) upp till värden inom intervallet 1000 W/m2 (vid 10 mm).appliceras på botten av nålen 1. Vid en mikrometerförskjutning anses nålen vara helt insatt i den oändligt utsträckta mjukvävnaden.I synnerhet påverkar avfasningsvinkeln starkt intensiteten och riktningen för utbredning av ljudvågor i vävnaden, vilket i första hand leder till ortogonaliteten av snittet av nålspetsen.
För att stödja utvecklingen av nya tumörbehandlingsstrategier baserade på användningen av icke-invasiva medicinska tekniker, analyserades spridningen av lågfrekvent ultraljud i tumörmiljön analytiskt och beräkningsmässigt.I synnerhet, i den första delen av studien, tillät en temporär elastodynamisk lösning oss att studera spridningen av ultraljudsvågor i solida tumörsfäroider av känd storlek och styvhet för att studera massans frekvenskänslighet.Sedan valdes frekvenser i storleksordningen hundratals kilohertz, och den lokala applikationen av vibrationspåfrestning i tumörmiljön med hjälp av en medicinsk nåldrift modellerades i numerisk simulering genom att studera inverkan av de huvudsakliga designparametrarna som bestämmer överföringen av akustiken instrumentets effekt på miljön.Resultaten visar att medicinska nålar effektivt kan användas för att bestråla vävnader med ultraljud, och dess intensitet är nära relaterad till nålens geometriska parameter, som kallas den arbetsakustiska våglängden.I själva verket ökar intensiteten av bestrålningen genom vävnaden med ökande inre diameter av nålen, och når ett maximum när diametern är tre gånger våglängden.Nålens längd ger också en viss grad av frihet för att optimera exponeringen.Det senare resultatet är verkligen maximerat när nållängden är inställd på en viss multipel av arbetsvåglängden (särskilt 4 och 6).Intressant nog, för frekvensområdet av intresse, är de optimerade diameter- och längdvärdena nära de som vanligtvis används för vanliga kommersiella nålar.Avfasningsvinkeln, som bestämmer nålens skärpa, påverkar också emissiviteten, den når en topp vid cirka 50° och ger bra prestanda vid cirka 10°, vilket vanligtvis används för kommersiella nålar..Simuleringsresultat kommer att användas för att vägleda implementeringen och optimeringen av sjukhusets diagnostiska plattform för intraneedle, integrera diagnostiskt och terapeutiskt ultraljud med andra terapeutiska lösningar i enheten och förverkliga samverkande precisionsmedicinska interventioner.
Koenig IR, Fuchs O, Hansen G, von Mutius E. och Kopp MV Vad är precisionsmedicin?Eur, utländsk.Journal 50, 1700391 (2017).
Collins, FS och Varmus, H. Nya initiativ inom precisionsmedicin.N. eng.J. Medicin.372, 793–795 (2015).
Hsu, W., Markey, MK och Wang, MD.Biomedicinsk bildinformatik i precisionsmedicinens era: prestationer, utmaningar och möjligheter.Sylt.medicin.underrätta.Assisterande professor.20(6), 1010–1013 (2013).
Garraway, LA, Verweij, J. & Ballman, KV Precisionsonkologi: en recension.J. Clinical.Oncol.31, 1803–1805 (2013).
Wiwatchaitawee, K., Quarterman, J., Geary, S. och Salem, A. Förbättring av glioblastom (GBM) terapi med hjälp av ett nanopartikelbaserat leveranssystem.AAPS PharmSciTech 22, 71 (2021).
Aldape K, Zadeh G, Mansouri S, Reifenberger G och von Daimling A. Glioblastom: patologi, molekylära mekanismer och markörer.Acta neuropatologi.129(6), 829–848 (2015).
Bush, NAO, Chang, SM och Berger, MS Nuvarande och framtida strategier för behandling av gliom.neurokirurgi.Ed.40, 1–14 (2017).