Tack för att du besöker Nature.com.Webbläsarversionen du använder har begränsat CSS-stöd.För bästa upplevelse rekommenderar vi att du använder en uppdaterad webbläsare (eller inaktiverar kompatibilitetsläge i Internet Explorer).Under tiden, för att säkerställa fortsatt support, kommer vi att rendera webbplatsen utan stilar och JavaScript.
Posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) kännetecknas av en försämring av förmågan att neutralisera rädslareaktioner på signaler associerade med trauma.Människo- och djurstudier pekar på skillnader i involvering av vissa områden av frontalbarken som nyckelmediatorer som bestämmer framgången med rädsla undertryckande, men samspelet mellan neurala kretsar som bestämmer den differentiella involveringen av dessa områden är inte klart.För att bättre förstå hur individuella skillnader i återkallande av utrotning återspeglas i skillnader i neuronal kretsaktivitet, märkte vi projektioner från råttans sublimbiska cortex (IL) med retrograda spårämnen och jämförde neuronala projektioner inuti och utanför IL-projektionsneuroner.Vi analyserade dessa data och grupperade dem efter graden av bevarande av bleknande minne hos råttor.Vi fann att i IL-projicerande celler uppvisade neuroner i den bakre parathalamus ökad aktivitet hos råttor, vilket uppvisade bra återkallelse av utrotning.Förutom IL-projicerande celler observerades ökad Fos-aktivitet i utvalda områden av råttklaustrum och ventral hippocampus med god upplösning.Våra resultat indikerar att skillnader i återkallande av utrotning är associerade med specifika mönster av neural aktivitet inom och utanför IL-projektioner.
Rädsla konditionering inträffar när en neutral stimulus är associerad med en aversiv obetingad stimulus (UCS), så att den ursprungligen neutrala stimulansen, nu den betingade stimulansen (CS), framkallar en betingad rädsla respons (CR) i frånvaro av UCS.Omkastning av betingad rädsla drevs av en minskning av CR till CS på grund av upprepad presentation av CS i frånvaro av UCS1.Tidigare forskning har visat att posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) är förknippat med en oförmåga att minnas utrotningen av betingade rädslareaktioner2.Hörnstenen i kognitiv beteendeterapi för behandling av posttraumatisk stressyndrom är exponeringsterapi baserad på utplåning av inlärda rädslareaktioner3,4.Därför kan studier av individuella skillnader i rädsla för utrotning av gnagare och underliggande neurala mekanismer hjälpa till att belysa skillnader i mänskliga reaktioner på trauma och behandling av posttraumatisk stressyndrom.Trots framsteg med att identifiera de neurala mekanismer som skiljer framgångsrika från misslyckade utrotningsminnen, återstår mycket att upptäcka.
Gnagarmodeller är användbara i detta arbete eftersom det finns betydande individuella skillnader i minnet av utrotning av gnagare7,8,9,10.Tidigare arbete med att undersöka de neurala mekanismerna för utrotning av rädsla på befolkningsnivå har visat att aktivering av den infralibiska cortex (IL) krävs för att återkalla utrotning (refs 11, 12, 13, men se 14), och vissa studier har funnit en minskning av gnagaraktivitet i IL uppvisar dåligt minne om utrotning jämfört med gnagare, som är väl fruktade.Mekanismerna genom vilka ILs är differentiellt involverade i att underlätta eliminering av rädsla hos gnagare jämfört med de som visar svagare utrotning är dock oklara.
En möjlighet är att skillnader i minne för rädsla utrotning mellan individer är resultatet av differentiell aktivering av specifika afferenta IL.Anatomiska studier18 har visat att olika kortikala och subkortikala områden i hjärnan skickar täta projektioner till IL, som i sin tur skickar efferenta projektioner till många delar av hjärnan.Studier på befolkningsnivå har visat att IL-projektioner till amygdala är viktiga för att få rädsla utrotning20,21,22 och IL-input från den basolaterala amygdala (BLA) är också associerad med utrotningsinlärning.Det finns mindre forskning om involveringen av IL-centrerade kretsar i utrotningsåterkallelse, även om nyare arbete tyder på att både den ventrala och dorsala hippocampus är involverade i IL-förutsägelse.De efferenta projektionerna av IL till den rekombinerande kärnan i thalamus deltar tydligen också i minnet av rädslas utrotning.
Dessa tidigare studier börjar måla en bild av interaktionen mellan neurala kretsar som är involverade i återkallande av utrotning, men det finns mycket lite data om huruvida aktivitet i IL-centrerade neurala kretsar påverkar individuella skillnader i återkallande av utrotning.Här försökte vi avgöra om skillnader i minne för rädsla utrotning mellan individer är associerade med förändringar i IL-inmatningsaktivering i specifika hjärnregioner.I synnerhet bedömde vi aktiveringen av IL afferenta celler i den paraventrikulära kärnan i thalamus (PVT), nyckelbenet (CLA), BLA och ventral hippocampus (vHPC).Dessa hjärnregioner valdes både för att de skickar täta projektioner till IL och för att det finns anledning att misstänka att de kan vara inblandade i uttrycket av utrotning av rädsla 18 .Till exempel visade en nyligen genomförd studie att PVT, en region som är känd för att vara involverad i rädsla förvärv och reproduktion, krävs för utrotning reproduktion.Dessutom har tidigare studier visat ökad basal amygdala- och vHPC-aktivitet hos råttor som uttrycker utrotningsminne.Slutligen är analysen av claustrum mer utforskande med tanke på att inget av det tidigare arbetet har bedömt dess roll i utrotning.Senare arbete tyder dock på att det spelar en roll i den kontextuella konditioneringen av rädsla29.
Virala GFP-konjugerade retrograda spårämnen injicerades i IL hos råttor före beteendetestning, och Fos-aktivitet i IL-afferenter mättes under utrotningsomgång, återkallande av rädsla och i råttor som inte utsatts för beteendetestning.Våra resultat indikerar att projektioner från den bakre paraventrikulära thalamus till IL visar ökad aktivitet hos råttor som framgångsrikt minns utrotning.Förutom IL-förutsägelser ökade neural aktivitet i vissa områden av nyckelbenet och ventral hippocampus hos råttor som gick tillbaka bra.Våra resultat visar att mönster av inneboende och yttre neural aktivitet som projiceras på IL är förknippade med individuella skillnader i minnet för utrotning av rädsla.
Femtiofyra vuxna Sprague-Dawley-hanråttor (300-325 g vid ankomst) erhållna från Charles River Laboratories (Raleigh, NC) användes som försökspersoner.Råttorna inhystes i par, med fri tillgång till mat och vatten, i en 12-timmars ljus/mörker-cykel (ljus tänds kl. 07.00).Två grupper av råttor (n = 28 och n = 26) användes för dessa experiment.Efter uteslutning av dödsfall, kirurgiskt fel, brist på GFP-uttryck på målplatsen, dålig vävnadskvalitet och beteendeproblem (förklarade i Metoder), inkluderade utrotningsåterkallningsgruppen 21 råttor och gruppen för återkallande av rädsla inkluderade 7 råttor, husburar.gruppen bestod av 7 råttor (35 råttor inkluderades i den slutliga analysen).Alla procedurer godkändes av Stony Brook University Institutional Animal Care and Use Committee och var i enlighet med ARRIVE-riktlinjerna (https://arriveguidelines.org) och NIH-riktlinjerna för vård och användning av laboratoriedjur.
Råttor behandlades två dagar före operationen.Råttor bedövades med ketamin (87 mg/kg) och xylazin (10 mg/kg), placerades i en stereotaktisk apparat (Stoelting, Woodale, IL) och fick ensidiga injektioner av AAVrg-CAG-GFP (Addgene, 30) i IL.(balansera vänster och höger injektioner).För injektion sänktes en 22-gauge kanyl på plats (AP: + 3,00, ML: ± 0,6, DV: – 5,2).Sätt in en 28G innerkanyl (ansluten till en infusionspump via PE 20-slang) i styrkanylen för att leverera 0,6 µl virus med en hastighet av 0,15 µl per minut och låt den sitta på plats i 5 minuter efter att infusionen är intakt..Efter suturering injicerades råttorna med meloxikam (1 mg/kg) och så snart de kunde röra sig återfördes de till sina burar.Råttorna hölls i sina burar i cirka 7 veckor för att möjliggöra virusåtervinning och retrograd transport.Tre råttor dog under narkos, vilket resulterade i att 51 råttor (94%) återhämtade sig framgångsrikt från operationen.
Alla procedurer utfördes i 32 cm x 25 cm x 21 cm konditioneringskammare (Clever Systems Inc., Reston, VA) inrymda i 45,7 cm x 43,2 cm x 43,2 cm ljudabsorberande isoleringsboxar (Clever Sys. . Inc.).).Under sessionerna för inlärning av utsläckning och återkallelse av utsläckning ändrades sammanhanget så att det skilde sig från det ursprungliga villkorliga sammanhanget.Villkor A (generering av rädsla) inkluderade 28-volts glödlampor, hushållsglödlampor (Chicago Micro Lighting, Storbritannien), medan tillstånd B (släckningsträning, test för släckning och återkallelse av rädsla) inkluderade infraröda LED-lampor (Univivi IR Illuminator, Shenzhen) ., Kina;U48R).Samtidigt som Context A har ett vibrationsdämpande spaltgolv med väggar i rostfritt stål och plexiglas, innehåller Context B målade metallinsatser placerade på golv och väggar.Kontext B-formen modifierades också genom att placera en 33,5 cm x 21,3 cm böjd metallinsats i en standardkonditioneringskammare.Dessutom torkades kamrarna i sammanhang A med 5 % ättiksyra, medan i sammanhang B torkades kamrarna med 5 % ammoniumhydroxid.Slutligen, i sammanhang B, fördes råttorna in i provrummet i hinkar istället för att rullas runt i burar på vagnar.Beteendesessioner spelades in med toppkameran och videosignalen från varje kamera matades in i programvara (FreezeScan 2.00, Clever Sys. Inc., Reston, VA) som utvärderade blekningsbeteende baserat på pixelförändringar.Parametrarna valdes så att beteendet för blekningen som uppskattas av datorn stämmer överens med beteendet hos tränade observatörer som uppskattas manuellt.Ett värde som anger procentandelen av frystiden som rullas upp i ett 30-sekundersintervall.
Alla beteendeprogram utförs under den ljusa delen av ljus/mörkercykeln.Råttor behandlades 5 dagar före början av beteendeprocedurer och transporterades till beteenderummet under de sista tre dagarna av behandlingen.På den första dagen av beteendetestning placerades en grupp utrotningsåterkallande råttor i en rädsla betingad reflex, placerades sedan i kontext A, fick en 6 minuters ostimulerad acklimatiseringsperiod och gavs sedan båda kombinationerna av 4 kHz, 76 dB, 30 s .ton och total avslutning, 1,0 mA, kick 1 s (2 min ITI).För alla beteendeträningar återfördes råttorna till burarna 2 minuter efter den sista presentationen av stimulansen.Följande dag placerades råttor från utrotnings-återkallelsegruppen i kontextrum B och utförde 20 ljudpresentationer (2 min ITI) som utrotningsträning efter en 6 minuters tillvänjningsperiod.Nästa dag exponerades råttor i utrotningsreproduktionsgruppen för 4 toner i sammanhang B efter en 6-minuters acklimatiseringsperiod som ett utrotningstest.Råttor i utrotningsminnesgruppen perfunderades 60 minuter efter beteendesessionen.En grupp kontrollråttor som framkallade rädsla minnen utsattes för samma procedur den första dagen av det rädsla betingade svaret i kontext A. Fyrtioåtta timmar senare placerades råttorna i kontextrum B och utsattes för 4 ljudpresentationer (2- minut ITI) som ett återkallelsetest.rädsla efter en 6 minuters acklimatiseringsperiod.Råttor perfunderades 60 minuter efter beteendesessionen.En grupp inhemska kontrollråttor stannade kvar i sina hemburar under hela experimentet och perfuserades samma dag som försöksråttorna.Var och en av de två grupperna av råttor delades upp i två serier och antalet djur i varje grupp balanserades mellan serierna.En råtta i gruppen med skräckminnen uteslöts från analysen eftersom den inte visade tecken på rädslakonditionering (fryste mindre än 15 % av tiden under testet för skräckminnen).Se figur 2A för ett diagram över beteendetidslinjen.
Råttor överdoserades med Fatal Plus-lösning (100 mg/kg), sedan perfunderades med iskall 10 % PBS följt av 10 % buffrat formalin.Hjärnan avlägsnades och lagrades i en 30% sackaroslösning i formalin vid 4°C under ca 1 vecka.Sedan frystes hjärnan och skars till en 40 µm tjock kryostat.Sektioner lagrades sekventiellt i 10% PBS vid 4°C.Sedan utfördes immunfluorescens på fritt flytande sektioner innehållande hjärnregionen av intresse.Sektioner tvättades 3 gånger i 10% PBS under 5 minuter vardera.Sektionerna inkuberades sedan i 5 % blockerande lösning av normalt getserum under 2 timmar vid rumstemperatur och tvättades sedan ytterligare tre gånger under 5 minuter vardera i 10 % PBS.Sektioner inkuberades sedan över natten vid 4°C i primära antikroppar (c-Fos, #2250, 1:500) (Cell Signaling, Danvers, MA) utspädda i 1% BSA i 10% PBS.Nästa dag tvättades sektionerna i 10 % PBS i 30 minuter vid 4°C, sedan 3 gånger under 5 minuter i 10 % PBS och inkuberades med en sekundär antikropp (Alexa Fluor 594 get anti-kanin, rött konjugat, 1:500 ).(Invitrogen, Carlsbad, CA) vid rumstemperatur under 2 timmar.Efter ytterligare 3 tvättar i 10 % PBS under 5 minuter, placerades sektioner på objektglas och förseglades med Fluoromount-G (Invitrogen).Se representativa bilder av immunfärgning i figur 3G.
Ett fluorescerande mikroskop med en Infinity3 digitalkamera (Lumenera, Ottawa, Ontario, Kanada) och en ljusmotor (Lumencor, Beaverton, OR) kopplad till ett Zeiss-mikroskop användes för att ta bilder från varje område av hjärnan av intresse, inklusive sektioner som innehåller IL utan immunfluorescens.utförs för att bekräfta korrekt placering av injektionsstället.Bilderna som användes för cellräkning erhölls med 20x förstoring.För varje vävnadssektion, ta en bild med ett filter som tillåter visualisering av GFP och en bild med ett filter som tillåter visualisering av Alexa Fluor röda konjugatet i den sekundära antikroppen, och bildbehandlingsprogram (Infinity Analyze, version 3) användes för bild täcka över.Skaffa alla bilder av alla delar av hjärnan med samma exponeringstid och förstärkningsinställningar.Sex råttor uteslöts från analysen eftersom den huvudsakliga överföringen av viruset inträffade utanför IL (88 % träffar).Ytterligare åtta råttor uteslöts eftersom de, trots att viruset attackerade IL, inte visade tillräckligt GFP-uttryck i alla målhjärnregioner av intresse.Dessutom uteslöts en råtta på grund av dålig vävnadskvalitet.
Justera ljusstyrka och kontrast för att minska bakgrundsbruset i bild J (NIH) med samma procedur för varje bild.Cellräkningar för totala retrogradmärkta celler, totala Fos-märkta celler och totala dubbelmärkta celler utfördes manuellt av försöksledaren, som inte identifierade djuren, med hjälp av Image J cytometer plug-in.Cellantal normaliserades till celler/mm2.För att analysera Fos-uttryck i IL-projicerande celler normaliserades antalet dubbelmärkta celler till det totala antalet retrograd-märkta celler.För mBLA-, mvHPC- och pvHPC-analys summerades cellantal från flera 20x-bilder och normaliserades till celler/mm2.För analys av resten av hjärnregionerna analyserades en 20x bild eller en del av en 20x bild och normaliserades till celler/mm2.vHPC-analysen inkluderade CA1, CA2 och subdominanta vHPC-regioner.Figur 1 visar hjärnregionerna analyserade med bilder som avgränsar den främre-bakre gränsen av planet.
Förkortningar och placering av hjärnregioner av intresse.Förklaring av förkortningar och placeringar av hjärnregioner som ges i manuskriptet.Public domain hjärnkarta hämtad från Swanson (2004) Brain Map: Structure of the Rat Brain, 3rd Edition, licensierad under en Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 4.0) ./), tillgänglig för nedladdning på https://larrywswanson.com.
Procentandelen för frysningstid beräknas i genomsnitt över en 30 sekunders tonuppspelningsperiod, exklusive mellanliggande intervall.Utsläckningsåterkallningsfrekvenser beräknades genom att uttrycka procentandelen av fadetid under utsläckningsåterkallelse som procentandelen fade under de första 4 extinktionsträningsförsöken (fade under fyra extinktionsåterkallelsestoner/fade under de första fyra extinktionsträningstonerna*100).Låga poäng indikerar bra toningsminne och höga poäng indikerar dåligt toningsminne.Råttor sorterades efter utrotningspoäng, där råttor i den översta tredjedelen av utrotningsåterkallelsepoäng klassificerades som "dåliga utrotningsråttor" och råttor i de sista två tredjedelarna av utrotningsåterkallelsepoäng klassificerades som "bra".Minnet bleknar råttor.
Icke-parametriska tester används eftersom data ofta bryter mot antaganden om normalfördelning och/eller homogenitet av varianser.Spearmans rangkorrelation användes för att avgöra om det fanns ett signifikant samband mellan utrotningsåterkallelsepoäng och Fos-markörer och dubbla markörer i hjärnregioner av intresse hos alla råttor som utsattes för utrotningsåterkallelsetestet.Mann-Whitneys U-test användes för att avgöra om det fanns en skillnad mellan två oberoende grupper.Kruskal-Wallis-testet används för att avgöra om två eller flera grupper skiljer sig från varandra, och Dunns multipla jämförelsetest används när Kruskal-Wallis-statistiken är signifikant.Fading under extinktionsinlärning bedömdes med användning av variansanalys med upprepade mått med gruppen som intersubjektfaktor och testet som intrasubjektfaktor. Resultaten ansågs signifikanta när p < 0,05 för alla statistiska tester. Resultaten ansågs signifikanta när p < 0,05 för alla statistiska tester. Результаты считались значимыми при p < 0,05 för всех статистических тестов. Resultaten ansågs signifikanta vid p < 0,05 för alla statistiska tester.当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的。当所有统计检验的p < 0,05 时，结果被认为是显着的。 Результаты считались значимыми при p < 0,05 för всех статистических тестов. Resultaten ansågs signifikanta vid p < 0,05 för alla statistiska tester.
Figur 2 visar den experimentella tidslinjen (Figur 2A) och frekvensfördelningen av alla råttor som utsätts för utrotning (Figur 2B). Råttor i de bra och dåliga utrotningsgrupperna skilde sig signifikant i dessa beräknade utrotningsåterkallelsepoäng (U = 0, p <0,001) (Fig. 2C). Råttor i de bra och dåliga utrotningsgrupperna skilde sig signifikant i dessa beräknade utrotningsåterkallelsepoäng (U = 0, p <0,001) (Fig. 2C). (, Крысы в ​​группах с хорошим и плохим угашением значительно различались по этим рассчитанным показия 0).0). Råttor i de bra och dåliga utrotningsgrupperna skilde sig signifikant i dessa beräknade utrotningsåterkallningsfrekvenser (U=0, p<0,001) (Figur 2C).在这些计算的灭绝回忆分数中，良好和不良灭绝组中的大鼠存在显着差异 在显着差异，0（U， ，，，） U = 0，p <0,001）（图2C， (Vet этих рассчитанных показателях припоминания угашения крысы в ​​группах с хорошим и плохим ис. 0лезь и плохим ис. I dessa beräknade utrotningsåterkallningsfrekvenser skilde sig råttor i bra och dåliga utrotningsgrupper signifikant (U = 0, p <0,001) (Figur 2C).Det fanns ingen signifikant skillnad i frysningstid mellan grupper med bra utsläckning, dålig utsläckning och rädsla under basperioden för den rädslakonditionerade reflexsessionen (X2(2) = 2,746, p = 0,253) (Figur 2D).Dessutom, under presentationen av den första tonen av den rädsla betingade reflexen, fanns det ingen signifikant skillnad i frysningstiden mellan grupper med god extinktion, dålig extinktion och rädsla återkallelse (X2(2) = 1,107, p = 0,575), eftersom såväl som under rädsla under andratonerna.Under konditioneringssessionen fanns det en signifikant skillnad i frysningstid mellan grupperna med bra utsläckning, dålig utrotning och rädsla (X2(2) = 2,214, p = 0,331) (Figur 2D).Det fanns heller ingen signifikant skillnad i blekningstid mellan bra och dåliga utsläckningsgrupper under träningsperioden för baslinjeutsläckning (U = 45,00, p = 0,799) (Figur 2D). Därefter fanns det en signifikant huvudeffekt av försöksblockering (5 ton per block) på tiden som spenderades att frysa under utsläckningsträningspasset (F (2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), vilket indikerar att utsläckningsinlärning inträffade (Fig. 2D ). Därefter fanns det en signifikant huvudeffekt av försöksblockering (5 ton per block) på tiden som spenderades att frysa under utsläckningsträningspasset (F (2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), vilket indikerar att utsläckningsinlärning inträffade (Fig. 2D ). Затем наблюдался значительный основной эффект пробного блока (5 тонов на блок) на время, затрачиваемое на замирание во время тренировки угашения (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило ( рис. 2D). Det fanns då en signifikant huvudeffekt av försöksblocket (5 ton per block) på tiden det tog att frysa under extinktionsträning (F(2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), vilket indikerar att utsläckningsinlärning ägde rum (Fig. . 2D). ).接下来 ， 在 消退 训练 期间 ， 试块 （每 块 5 音） 对 冻结 冻结 有 显着 显着 的 主 效应 （F （2,884 telefon54,80） = 8,331 ， P <0,001） 主 效应 发生 了 消退 学习 学习 （2D 图 图 图 图 图 2D））） 图 学习 图 图 图 图 图 图 图 学习 学习 学习 学习 学习 图 图 图 图 图 2D 图 2D）） .接下来 ， 在 消退 训练 期间 ， 试块 （每 块 5 音） 对 冻结 冻结 有 显着 显着 的 主 效应 （F （2,884 telefon54,80） = 8,331 ， P <0,001） 主 效应 发生 了 消退 学习 学习 （2D 图 图 图 图 图 2D））） 图 学习 图 图 图 图 图 图 图 学习 学习 学习 学习 学习 图 图 图 图 图 2D 图 2D）） . Затем, во время обучения угашению, пробные блоки (5 тонов на блок) оказали значительное основное влияние на время замирания (F (2,884, 54,80) = 8,331, p <0,001), что указывает на то, что обучение угашению происходило (рис . 2D). Sedan, under extinktionsinlärning, hade försöksblock (5 toner per block) en signifikant huvudeffekt på fade-tiden (F(2,884, 54,80) = 8,331, p < 0,001), vilket indikerar att extinktionsinlärning ägde rum (Fig. .2D) .Emellertid hade extinktionsgruppen (F(1, 19) = 3,091, p = 0,095) ingen signifikant effekt på fade-tiden under utsläckningsträningsperioden, och det fanns ingen interaktion mellan försöksblocket och extinktionsgruppen (F(4) , 19)).76) = 1,890, p = 0,121) (Fig. 2D). Under testsessionen fanns det en signifikant skillnad mellan grupperna med god utsläckning, dålig utrotning och återkallande av rädsla när det gällde att frysa under baslinjeperioden (X2 (2) = 8,569, p = 0,014) så att gruppen för återkallande av rädsla frös signifikant. mer än den goda utsläckningsgruppen (Mean Rank Diff. = 10,57, p = 0,017), men inte den dåliga extinktionsgruppen (Mean Rank Diff. = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D). Under testsessionen fanns det en signifikant skillnad mellan grupperna med god utsläckning, dålig utrotning och återkallande av rädsla när det gällde att frysa under baslinjeperioden (X2 (2) = 8,569, p = 0,014) så att gruppen för återkallande av rädsla frös signifikant. mer än den goda utsläckningsgruppen (Mean Rank Diff. = 10,57, p = 0,017), men inte den dåliga extinktionsgruppen (Mean Rank Diff. = − 3,714, p > 0,999) (Fig. 2D).Under testsessionen fanns det en signifikant skillnad mellan grupperna med god utsläckning, dålig utsläckning och rädsla återkallande när det gällde att frysa under baslinjeperioden (X2(2) = 8,569, p = 0,014), så att gruppen för återkallande av rädsla frös. betydligt.больше, чем в группе хорошего вымирания (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не в группе плохого вымирания (средняя разница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). större än i den goda utsläckningsgruppen (medelvärdesskillnad = 10,57, p = 0,017) men inte i gruppen med dålig utsläckning (medelvärdesskillnad = -3,714, p > 0,999) (Figur 2D).在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 和 恐惧 回忆组 在 基线期 冻结 时间 方面 存在 显着 差异 （x2 (2) = 8,569 ， p = 0,014） ， 因此 恐惧 回忆组 冻结 显着 显着 超过 良好 的 灭绝 灭绝（平均秩差= 10,57，p = 0,017），但不是差的灭绝组（平均秩差= – 3,714，，p > 0,29，p>在 测试 期间 ， 良好 消退组 、 消 退组 和 恐惧 在 基线期 冻结 时间 方面 存在 显着 差异 差异 （（x2 (2) = 8.569 ， p = 0,014） ， 恐惧 冻结 显着 良好 良好 的 的 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组 组组 组 组（平均秩差= 10.57，p = 0.017），但不是差绝组（平均秩差= – 3.714㼉＂） В течение периода тестирования наблюдалась значительная разница между группой с хорошим угашением, группой с плохим угашением и группой с припоминанием страха с точки зрения времени замирания на исходном уровне (X2 (2) = 8,569, p = 0,014), поэтому припоминание страха группа замерзает значительно чаще , чем группа с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 10,57, p = 0,017), но не группа с плохим вымиранием (средняя разница рангов = -3,714, p> 0,999) (рис. 2D). Under testperioden var det en signifikant skillnad mellan den goda utsläckningsgruppen, den dåliga utsläckningsgruppen och gruppen för återkallande av rädsla när det gäller frysningstid vid baslinjen (X2(2) = 8,569, p = 0,014), så återkallelsen av rädsla grupp fryser signifikant oftare än gruppen med bra utsläckning (medelvärdesskillnad = 10,57, p = 0,017) men inte gruppen med dålig utsläckning (medelvärdesskillnad = -3,714, p > 0,999) (Figur 2D).Den goda utsläckningsgruppen, den dåliga utsläckningsgruppen och gruppen för återkallande av rädsla hade också signifikant olika fade-tider under tonpresentationen av testsessionen (X2(2) = 14,93, p = 0,001), så gruppen med god utsläckning hade signifikant mindre tid.frysningstid än i gruppen med svag utsläckning (medelvärdeskillnad = 9,286, p = 0,044) och rädslaminnesgruppen (medelvärdeskillnad = 13,86, p = 0,001) (Fig. 2D).
Individuella skillnader i minnet av utrotning.(A) Översikt över kirurgiska och beteendemässiga procedurer.(B) Frekvensfördelning som visar individuella skillnader i försvinnande minnespoäng.(C) Bevis på att grupper utformade baserat på beräknade utrotningsåterkallelsepoäng representerar två olika fenotyper.(D) Genomsnittlig procentandel av tiden som råttor fryser för dålig utrotning, bra utrotning och återkallande av rädsla i 30 sekunders celler av en betingad rädsla reflexsession, i toner 20, 30 s, kollapsade i 5 block under inlärningssessionen för utrotning (4 toner) .vardera), och i fyra toner i sessioner av minnen av blekning och minnen av rädsla.Felstaplar representerar standardavvikelsen för medelvärdet. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001. *p < 0,05，**p < 0,01，***p < 0,001，****p < 0,0001. *p < 0,05，**p < 0,01，***p < 0,001，****p < 0,0001. *р < 0,05, **р < 0,01, ***р < 0,001, ****р < 0,0001. *p < 0,05, **p < 0,01, ***p < 0,001, ****p < 0,0001.
En retrograd indikator injicerades i IL (Fig. 3A) och antalet GFP+-celler längs den främre-bakre axeln för regionen av intresse bestämdes (Fig. 3B-F).Det fanns en signifikant skillnad i antalet GFP+-celler mellan främre, mellersta och bakre PVT (X2(2) = 8,200, p = 0,017), så mPVT visade signifikant fler GFP+-celler än aPVT (medelvärde) Diff.= 18,37, p = 0,035) och pPVT (medelvärdesdiff. = 17,71, p = 0,045) (Fig. 3C).Även om flera djur inte detekterade några GFP+-celler i pCLA och därför inte kunde kartlägga aktivitet i denna region, fanns det ingen signifikant skillnad mellan främre, mellersta och bakre CLA (X2(2) = 5,596, p = 0,061).Antal GFP+-celler (Figur 3D).Sedan, eftersom vissa GFP+-celler hittades i aBLA eller avHPC i flera råttor, analyserades endast mitten och baksidan av dessa områden.Den mellersta och bakre BLA (U=393, p=0,009) skilde sig signifikant i antalet GFP+-celler, så pBLA visade fler IL-projektioner än mBLA (Figur 3E).På samma sätt fanns det en signifikant skillnad mellan mitten och bakre vHPCs, så pvHPCs visade fler IL-projektioner än mvHPCs (U = 403,5, p = 0,014) (Figur 3F).Figur 3G är en exemplifierande bild som visar Fos, aavRG-GFP och dubbelmärkta celler.
Kvantifiera IL-afferenter i hela hjärnområdet av intresse.(A) Schematisk representation av fördelningen av aavRG-CAG-GFP i hel rått-IL.(B) Representativa bilder av retrograda markörer på olika anteroposteriora platser i hjärnområdet av intresse.Kvantifiering av retrograd märkning längs den anteroposteriora axeln (C) paraventrikulär thalamus, (D) nyckelbenet, (E) basolateral tonsill och (F) ventral hippocampus.(G) Representativa bilder som visar retrograd aavRG-märkning, Fos-märkning och dubbel aavRG- och Fos-märkning i aPVT.Felstaplar representerar standardavvikelsen för medelvärdet. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.Skalstång 100 µm.Hjärnkartan för allmän egendom i panel A är återgiven från Swanson (2004) Brain Map: Rat Brain Structure, 3rd Edition, licensierad under Creative Commons Attribution-NonCommons 4.0 International License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc) )./4.0/) tillgänglig för nedladdning på https://larrywswanson.com.
Global och IL-projektionsspecifik Fos-aktivitet analyserades i aPVT, mPVT och pPVT i alla råttor.Det fanns ingen signifikant skillnad mellan bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemcellsgrupper i Fos-uttryck i aPVT (X2(3) = 3,888, p = 0,274) (Fig. 4A), och det fanns inte heller någon signifikant korrelation mellan Fos i aPVT mellan uttryck och extinktionsåterkallelse (rs = 0,092, p = 0,691) (Figur 4B) eller mellan Fos-uttryck i aPVT IL-afferenter och utsläckningsåterkallelse (rs = 0,143, p = 0,537) (Figur 4D).Men i aPVT IL-afferenter skilde sig Fos-uttrycket signifikant mellan bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemcellsgrupper (X2(3) = 15,05, p = 0,002), så gruppen för återkallande av rädsla visade relativt god utrotning.regression (medelvärdesskillnad = 11,54, p = 0,003), dålig regression (medelvärdeskillnad = 10,57, p = 0,034) och hemcellsgrupper (medelvärdesskillnad = 12,79, p = 0,005) (Fig. 4C).Vidare fanns det ingen signifikant skillnad mellan bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemcellsgrupper för Fos-uttryck i mPVT (X2(3) = 2,272, p = 0,518) (Fig. 4E) och för Fos-uttryck i mPVT..Signifikant korrelation med återkallande av utsläckning (rs = 0,168 p = 0,468) (Figur 4F).Även om det fanns en signifikant skillnad mellan bra, dåliga, rädsla återkallande och hemcellsgrupper i Fos-uttryck i IL afferenta mPVT-celler (X2(3) = 9,252, p = 0,026), avslöjade post hoc jämförelse inte någon eller två.Signifikanta skillnader mellan grupper (Figur 4G).Dessutom fanns det ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenta mPVT-celler och återkallande av utsläckning (rs = 0,174, p = 0,450) (Figur 4H). Därefter fanns det en signifikant skillnad mellan bra utrotning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemmaburgrupper i Fos uttryck i pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), så att den goda utrotningsgruppen (Mean Rank) Diff. = 14,96, p = 0,010), men inte den dåliga utsläckningen (Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) eller gruppen för återkallande av rädsla (Mean Rank Diff. = 2,571, p > 0,999), visade mer Fos-uttryck än hemmaburgrupp (Fig. 4I). Därefter fanns det en signifikant skillnad mellan bra utrotning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemmaburgrupper i Fos uttryck i pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), så att den goda utrotningsgruppen (Mean Rank) Diff. = 14,96, p = 0,010), men inte den dåliga utsläckningen (Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) eller gruppen för återkallande av rädsla (Mean Rank Diff. = 2,571, p > 0,999), visade mer Fos-uttryck än hemmaburgrupp (Fig. 4I). Далее, наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, отзывом страха и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в pPVT (X2 (3) = 13,89, p = 0,003), так что группа с хорошим угашением (средний ранг Diff. = 14,96, p = 0,010), но не в группе плохого угашения (средняя ранговая разница = 12,86, p = 0,113) или группы воспоминаний о страхе (средняя ранговая разница = 2,571, p > 0,999), демонстрировалась более выраженная экспрессия Fos, чем в группе группа домашних клеток (рис. 4I). Vidare fanns det en signifikant skillnad mellan bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemcellsgrupper i Fos-uttryck i pPVT (X2(3)=13,89, p=0,003), så att den goda utrotningsgruppen (medelvärde Diff. = 14,96, p = 0,010), men inte i gruppen med dålig utrotning (medelvärdesskillnad = 12,86, p = 0,113) eller rädslaminnesgruppen (medelvärdeskillnad = 2,571, p > 0,999), visade mer uttalat Fos-uttryck än i hemcellsgruppen (Figur 4I).其次 ， PPVT 中 FOS 表达 好 消 、 差消 、 恐惧 和 家笼组 之间 存在 显着 差异 （（x2 （3） = 13,89 ， p = 0,003） 使得 消组 （（Mean Rank DIFFF.= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) 或恐惧回忆组儔儔儔儻儛儻儻儻儻儻儻儻儻弻庼弻弌，，缻19. ）.= 14,96, p = 0,010)，但不是较差的消退(Mean Rank Diff. = 12,86, p = 0,113) ）。För det andra fanns det signifikanta skillnader i Fos-uttryck i pPVT mellan bra, dåligt, rädsla återkallande och hemcellsgrupper (X2(3) = 13,89, p = 0,003), vilket gör den bra intagsgruppen (medelvärdesskillnad = 14,96)., p = 0,010), но не хуже по угашению (средняя разница рангов = 12,86, p = 0,113) или группе отзыва страха (средняя разница рангов = 2,571, p > 0,999), чем в группе домашней клетки (рис. 4I) . , p = 0,010), men inte sämre i utrotning (medelvärdesskillnad = 12,86, p = 0,113) eller rädsla återkallande grupp (medelvärdesskillnad = 2,571, p > 0,999) än hemmacellgruppen (Figur 4I)..Det fanns dock ingen signifikant korrelation mellan pPVT Fos-uttryck och återkallelse av utrotning (rs = 0,051, p = 0,825) (Figur 4J).Slutligen fanns det en signifikant skillnad i Fos-uttryck i pPVT IL-afferenter mellan grupper med bra extinktion, dålig extinktion, rädsla minnen och i hemceller (X2(3) = 12,34 p = 0,006), så bra Fos-uttryck i IL- var sämre än i extinktionsgrupperna (genomsnittlig rangskillnad = 12,54, p = 0,014) och i hemcellen (genomsnittlig rangskillnad = 12,89, p = 0,049) (Fig. 4K) och signifikant korrelerad med IL-afferenter inom pPVT Mellan aktivering och upphävande av utrotning, bättre återkallelse av utrotning associerades med större aktivering av dessa IL-afferenter (rs = -0,438, p = 0,047) (Figur 4L).
Fos-aktiviteten ökade i IL-afferenter av den bakre paraventrikulära thalamus (PVT) hos råttor, som visade god regression.(A) Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper i Fos-uttryck i aPVT.(B) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck och återkallelse av utrotning i aPVT.(C) Gruppen för återkallande av rädsla visade ökat Fos-uttryck hos IL-afferenter jämfört med alla andra grupper.(D) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenter och återkallande av utrotning i aPVT.(E) Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper i Fos-uttryck i mPVT.(F) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck och utsläckningsminne i mPVT.(G) Fos-uttryck i afferenta IL-celler i mPVT skilde sig inte signifikant mellan grupperna.(H) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenter och extinktionsåterkallelse i mPVT.(I) En väl utdöd grupp, men ingen annan grupp, visade ökad Fos-aktivitet i pPVT jämfört med hemmaburgruppen.(J) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck och återkallelse av utrotning i pPVT.(K) Den goda extinktionsgruppen visade ökat Fos-uttryck i IL-afferenta celler jämfört med den svaga extinktionsgruppen och hemcellsgruppen.(L) Det finns en signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenter och utsläckningsåterkallelse, så bra återkallande av utrotning är associerat med större Fos-uttryck i IL-afferenter.Felstaplar representerar standardavvikelsen för medelvärdet. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *p < 0,05，**p < 0,01. *р < 0,05, **р < 0,01. *p < 0,05, **p < 0,01.
Den globala och IL-projektionsspecifika Fos-aktiviteten i aCLA och mCLA hos råttor analyserades sedan i alla grupper. Det fanns en signifikant skillnad mellan grupperna med god utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemmabur i Fos-uttryck i aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036) så att gruppen för återkallande av rädsla (Mean Rank Diff. = 14,50, p = 0,049), men varken de dåliga (Mean Rank Diff. = 10,21, p = 0,373) eller bra extinktion (Mean Rank Diff. = 4,607, p > 0,999) visade mer Fos-uttryck än hemmaburgruppen ( Fig. 5A). Det fanns en signifikant skillnad mellan grupperna med god utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemmabur i Fos-uttryck i aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036) så att gruppen för återkallande av rädsla (Mean Rank Diff. = 14,50, p = 0,049), men varken de dåliga (Mean Rank Diff. = 10,21, p = 0,373) eller bra extinktion (Mean Rank Diff. = 4,607, p > 0,999) visade mer Fos-uttryck än hemmaburgruppen ( Fig. 5A). Между группами с хорошим угашением, плохим угашением, припоминанием страха и домашними клетками наблюдалась значительная разница в экспрессии Fos в aCLA (X2 (3) = 8,455, p = 0,036), так что группа припоминания страха (среднее ранговое различие = 14,50, p = 0,049), но ни плохая (средняя ранговая разница = 10,21, p = 0,373), ни группа с хорошим вымиранием (средняя ранговая разница = 4,607, p > 0,999) не демонстрировали большей экспрессии Fos, чем группа в домашней клетке ( Рис 5A). Det fanns en signifikant skillnad i aCLA Fos-uttryck mellan grupperna med god utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemceller (X2(3) = 8,455, p = 0,036), så att gruppen för återkallande av rädsla (medelvärdesskillnad = 14,50, p) = 0,049), men varken de fattiga (genomsnittlig rangskillnad = 10,21, p = 0,373) eller den goda extinktionsgruppen (genomsnittlig rangskillnad = 4,607, p > 0,999) visade mer Fos-uttryck än hemmacellsgruppen (Fig. .5A) . aCLA 中Fos 表达的良好消退、消退差、恐惧回忆和家庭笼组之间存在显着差异(X2 (3) = 8.455, p = 0.036)，因此恐惧回忆组(Mean Rank Diff. = 14.50，p = 0,049） ， 但 无论是 差 差 （平均 秩差 = 10,21 ， p = 0,373） 还是 良好 灭绝 （平均 秩差 = 4,607 ， p> 0,999） 组 ， 都 出 出 比 比 家庭 笼组 多 的 fos 表达 （图 5A) . Acla 中 fos 表达 的 消退 、 消退差 、 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 差异 差异 差异 差异 (x2 (3) = 8.455, p = 0,036) ， 因此 恐惧 回忆组 回忆组 回忆组 (medelvärde (medel Rank Diff. = 14.50 ， P = P = P = P = P = 14. 0.049） ， 但 无论是 差 平均 秩差 秩差 = 10.21 ， p = 0.373） 良好 灭绝 （平均 秩差 秩差 = 4.607 ， p> 0,999） 组 都 出 比 家庭 笼组 更 多 的 表达 图 图 图 5a) 。 Была значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, отзывом страха и домашней клеткой по экспрессии Fos в aCLA (X2(3) = 8,455, p = 0,036), поэтому группа отзыва страха (среднее ранговое различие = 14,50) , p = 0,049), но группы с плохим (средняя разница рангов = 10,21, p = 0,373) и с хорошим вымиранием (средняя разница рангов = 4,607, p > 0,999) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа с домашней клеткой (рис. 5A). Det fanns en signifikant skillnad mellan god utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemcellsgrupper i aCLA Fos uttryck (X2(3) = 8,455, p = 0,036), så rädsla återkallande grupp (medelvärdesskillnad = 14,50), p = 0,049 ), men grupper med dålig (genomsnittlig rangskillnad = 10,21, p = 0,373) och god utsläckning (medelvärdeskillnad = 4,607, p > 0,999) visade högre Fos-uttryck än hemmacellsgruppen (Fig. 5A). .Det fanns ingen signifikant korrelation mellan globalt Fos-uttryck i (rs = 0,036, p = 0,876) (Figur 5B) eller Fos-uttryck i IL aCLA afferenta celler (rs = -0,282, p = 0,215) och återkallande av extinktion (Figur 5B)..5D), fanns det inte heller någon signifikant skillnad mellan bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemcellsgrupper i Fos-uttryck i aCLA IL-afferenter (X2(3) = 6,722, p = 0,081) (Figur 5C)..). Därefter fanns det en signifikant skillnad mellan grupperna med god utrotning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemmaburgrupper i Fos-uttryck i mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018) så att den goda utrotningsgruppen (Mean Rank Diff) . = 12,93, p = 0,038), men varken den dåliga extinktionen (Mean Rank Diff. = 5,143, p > 0,999) eller grupper för återkallande av rädsla (Mean Rank Diff. = 14,00, p = 0,063) visade signifikant mer Fos-uttryck i mCLA i förhållande till hemmaburgruppen (fig. 5E). Därefter fanns det en signifikant skillnad mellan grupperna med god utrotning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemmaburgrupper i Fos-uttryck i mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018) så att den goda utrotningsgruppen (Mean Rank Diff) . = 12,93, p = 0,038), men varken den dåliga extinktionen (Mean Rank Diff. = 5,143, p > 0,999) eller grupper för återkallande av rädsla (Mean Rank Diff. = 14,00, p = 0,063) visade signifikant mer Fos-uttryck i mCLA i förhållande till hemmaburgruppen (fig. 5E). Затем наблюдалась значительная разница между группами с хорошим угашением, плохим угашением, воспоминаниями о страхе и домашней клеткой в ​​​​экспрессии Fos в mCLA (X2 (3) = 10,12, p = 0,018), так что группа с хорошим угашением (средняя разница рангов . = 12,93, p = 0,038), но ни группы плохого угашения (средняя ранговая разница = 5,143, p > 0,999), ни группы отзыва страха (средняя ранговая разница = 14,00, p = 0,063) не показали значительно большей экспрессии Fos в mCLA. Det fanns då en signifikant skillnad mellan bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla minnen och hemcellsgrupper i mCLA Fos-uttryck (X2(3) = 10,12, p = 0,018), så att den goda utsläckningsgruppen (medelskillnadsrankning = 12,93, p) = 0,038), men varken de dåliga utrotningsgrupperna (genomsnittlig rangskillnad = 5,143, p > 0,999) eller grupperna för återkallande av rädsla (genomsnittlig rangskillnad = 14,00, p = 0,063) visade signifikant större Fos-uttryck i mCLA.jämfört med hemmaburgruppen (Figur 5E).接下来 ， 在 McLA 中 的 fos 表达 ， 良好 消退组 、 不良 消 退组 、 恐惧 回忆组 家庭 笼组 之间 显着 差异 差异 （x2 （3） = 10,12 ， P = 0,018） 家庭 笼组 （（（（（（3 （（（ Genomsnittlig rangskillnad.= 12.93, p = 0.038)，但在mCLA 中，弱消退（平均秩差= 5.143，p > 0.999）和恐惧回忆组（平均秩差= 14.00，p = 0.063）均未显示出更多的Fos 表达相对于家庭笼组（图5E）. = 12,93, p = 0,038) ， 在 在 McLA 中 ， 弱消退 （平均 秩差 秩差 秩差 = 5,143 ， P> 0,999） 和 （（秩差 = 14,00 ， 秩差 秩差 秩差 秩差 秩差 秩差 秩差 秩差 秩差 秩差 未 更 更 多 多 多 多 多 更 多 多 多 多 多 回忆组 （平均 平均 平均 秩差 秩差 平均 平均 平均 平均 平均 平均 平均 多 多 多 多 多 多 多 多fos 表达 表达 的 fos 表达 表达 的 fos 表达相对于家庭笼组（图5E）。 Далее, в экспрессии Fos в mCLA наблюдалась значительная разница между группой с хорошим угасанием, группой с плохим угасанием, группой с отзывом о страхе и группой с домашней клеткой (X2(3) = 10,12, p = 0,018), так, группа хорошего угашения (средняя разность рангов = 12,93, p = 0,038), но в mCLA ни слабое угасание (средняя разница рангов = 5,143, p > 0,999), ни группа отзыва страха (средняя разница рангов = 14,00, p = 0,999) = 0,063) показали лучшую экспрессию Много Fos по сравнению с группой с домашней клеткой (Рисунок). Vidare fanns det en signifikant skillnad i Fos-uttryck i mCLA mellan den goda utsläckningsgruppen, den dåliga utsläckningsgruppen, gruppen med rädsla och hemcellsgruppen (X2(3) = 10,12, p = 0,018), alltså den goda extinktion (medelvärdeskillnad = 12,93, p = 0,038), men i mCLA visade varken svag utsläckning (medelvärdeskillnad = 5,143, p > 0,999) eller rädsla återkallande grupp (medelvärdesskillnad = 14,00, p = 0,999) = 0,063) Multi Fos-uttryck jämfört med hemcellsgruppen (Figur 5E).Men global Fos-uttryck i mCLA (rs = 0,321, p = 0,156) (Fig. 5F) eller i afferenta IL-mCLA-celler (rs = -0,121, p = 0,602) och extinktionsåterkallelse (Fig. 5H), ingen signifikant skillnad mellan grupper med bra utsläckning, dålig utsläckning, återkallande av rädsla och en hemcell för Fos-uttryck i IL mCLA afferenta celler (X2(3)=4,923, p=0,178) (Figur 5G).
Fos-aktiviteten var förhöjd i mitten av claustrum hos råttor med bra utrotningsminne.(A) Gruppen för att återkalla rädsla, men inte de andra grupperna, visade ökad Fos-aktivitet jämfört med hemcellsgruppen i aCLA.(B) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i aCLA och återkallelse av utrotning.(C) Fos-uttryck i IL-afferenta aCLA-celler skilde sig inte signifikant mellan grupperna.(D) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenter och återkallande av utrotning i aCLA.(E) Den väl utdöda gruppen, men inte de andra grupperna, visade ökad Fos-aktivitet i mCLA jämfört med hemcellsgruppen.(F) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck och återkallelse av utrotning i mCLA.(G) Fos-uttryck i IL mCLA afferenta celler skilde sig inte signifikant mellan grupperna.(H) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenter och återkallande av utrotning i mCLA.Felstaplar representerar standardavvikelsen för medelvärdet. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05.
Därefter analyserades global och IL-projektionsspecifik Fos-aktivitet i mBLA och pBLA i alla grupper av råttor.Det fanns ingen signifikant skillnad mellan bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemcellsgrupper i Fos-uttryck i mBLA (X2(3)=0,944, p=0,815) (Figur 6A).Det fanns inte heller någon signifikant skillnad mellan grupper med god regression, dålig regression, rädsla återkallande och hemmacells Fos-uttryck i IL mBLA afferenta celler (X2(3)=0,518, p=0,915) (Figur 6C).Dessutom fanns det ingen signifikant korrelation mellan globalt Fos-uttryck i mBLA (rs = 0,126, p = 0,588) (Figur 6B) och Fos-uttryck i IL-mBLA afferenta celler (rs = 0,200, p = 0,385) (rs = 0,200, p = 0,385).p = 0,385).Figur 6D) och återkallelse av utsläckning.Det fanns inte heller någon signifikant skillnad i bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla minne och hemmacellgrupper i Fos-uttryck i pBLA (X2(3) = 4,246, p = 0,236) (Fig. 6E), och det fanns heller ingen signifikant skillnad i pBLA Bra.utsläckning, dålig utrotning, återkallande av rädsla och hemcellsgrupper i Fos-uttryck i IL-afferenta celler (X2(3)=1,954, p=0,582) (Figur 6G).Slutligen, global Fos-expression i pBLA (rs = 0,070, p = 0,762) (Fig. 6F) och Fos-expression i pBLA IL afferenta celler (rs = 0,122, p = 0,597) och extinktionsåterkallelse (Fig. 6H).
Individuella skillnader i extinktionsreproduktion kartlades inte till skillnader i Fos-uttryck i den basolaterala amygdala.(A) Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper i Fos-uttryck i mBLA.(B) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck och återkallelse av utrotning i mBLA.(C) Fos-uttryck i IL mBLA afferenta celler skilde sig inte signifikant mellan grupperna.(D) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenta celler och återkallande av utrotning i mBLA.(E) Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper i Fos-uttryck i pBLA.(F) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck och återkallelse av utrotning i pBLA.(G) Fos-uttryck i afferenta IL-pBLA-celler skilde sig inte signifikant mellan grupperna.(H) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenta celler och återkallande av utrotning i pBLA.Felstaplar representerar standardavvikelsen för medelvärdet.
Slutligen analyserades global och IL-projektionsspecifik Fos-aktivitet i mvHPC och pvHPC i alla råttor. Det fanns en signifikant skillnad mellan grupperna med god utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemmaburgrupper i Fos-uttryck i mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045) så att den goda utsläckningen (Mean Rank Diff. = 13,29) , p = 0,031), men varken dålig utrotning (Mean Rank Diff. = 6,857, p > 0,999) eller rädsla återkallande (Mean Rank Diff. = 8,000, p = 0,864) visade mer Fos-uttryck än hemmaburgruppen (Fig. 7A). Det fanns en signifikant skillnad mellan grupperna med god utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemmaburgrupper i Fos-uttryck i mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045) så att den goda utsläckningen (Mean Rank Diff. = 13,29) , p = 0,031), men varken dålig utrotning (Mean Rank Diff. = 6,857, p > 0,999) eller rädsla återkallande (Mean Rank Diff. = 8,000, p = 0,864) visade mer Fos-uttryck än hemmaburgruppen (Fig. 7A). Между группами с хорошим угасанием, плохим угашением, отзывом страха и домашними клетками наблюдалась значительная разница в экспрессии Fos в mvHPC (X2 (3) = 8,056, p = 0,045), так что хорошее угасание (средняя ранговая разница = 13,29) , p = 0,031), но ни в группах с плохим угасанием (средняя ранговая разница = 6,857, p > 0,999), ни в группе с отзывом страха (средняя ранговая разница = 8,000, p = 0,864) экспрессия Fos была выше, чем в группе с домашней клеткой (рис. 7А). Det fanns en signifikant skillnad i mvHPC Fos-uttryck mellan grupper med bra utsläckning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemceller (X2(3) = 8,056, p = 0,045), så bra utsläckning (medelvärdesskillnad = 13,29), p = 0,031), men varken i gruppen med dålig utsläckning (genomsnittlig rangskillnad = 6,857, p > 0,999) eller i gruppen för återkallande av rädsla (genomsnittlig rangskillnad = 8,000, p = 0,864) var Fos-uttryck högre än i hemgruppen.cell (Fig. 7A). MVHPC 中 fos 表达 的 良好 消退 、 不良 消退 、 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 （x2 (3) = 8,056, p = 0,045） ， 良好 消退 消退 （平均 秩差 = 13,29） ， p = 0,031 ），但无论是弱消退（平均秩差= 6.857，p > 0.999）还是恐惧回忆（平均秩差= 8.000，p = 0.864）组都显示出比家庭笼组更多的Fos 表达（图2）。 MVHPC 中 fos 表达 的 消退 、 不良 消退 恐惧 回忆 和 家庭 笼组 之间 存在 显着 差异 差异 （（x2 (3) = 8,056, p = 0,045） ， 良好 （显着 平均 秩差 秩差 = 13,29） P = 0,031） ， 但 无论是 弱消退 （平均 秩差 秩差 = 6,857 ， P> 0,999） 还 是 恐惧 （平均 秩差 秩差 = 8.000 ， p = 0,864） 组 都 家庭 笼组 的 的 fos 表达 图 图 图 。。。。 ））)）)) Имелась значительная разница между группами «хорошо», «плохо», «припоминание страха» и «домашняя клетка» для экспрессии Fos в mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) и, следовательно, хорошая регрессия (средняя разница рангов = 13,29), p = 0,031), но группы со слабым угасанием (средняя разница рангов = 6,857, p > 0,999) и воспоминания о страхе (средняя разница рангов = 8,000, p = 0,864) показали более высокую экспрессию Fos, чем группа в домашней клетке (рис. 2). Det fanns en signifikant skillnad mellan bra, dålig, rädsla återkallande och hemcellsgrupper för Fos-uttryck i mvHPC (X2(3) = 8,056, p = 0,045) och därför en bra regression (medelvärdeskillnad = 13,29), p = 0,031), men grupper med svag utsläckning (medelvärdeskillnad = 6,857, p > 0,999) och rädslaminnen (medelvärdeskillnad = 8,000, p = 0,864) visade högre Fos-uttryck än gruppen i hemmabur (Fig. 2).7A).Det fanns dock ingen signifikant skillnad (X2(3) = 4,893, p = 0,180) (Figur 7C).Dessutom fanns det ingen signifikant korrelation mellan globalt Fos-uttryck i mvHPC (rs = -0,233, p = 0,309) (Figur 7B) och Fos-uttryck i mvHPC afferenta IL-celler (rs = 0,056, p = 0,810) (Figur 7D).och en rapport om försvinnandet.Vidare fanns det ingen signifikant skillnad mellan bra utrotning, dålig utrotning, rädsla återkallande och hemcellsgrupper i Fos-uttryck i pvHPC (X2(3) = 3,623, p = 0,353) (Figur 7E), och det fanns inga signifikanta skillnader.skillnad i bra regression av Fos-uttryck i pvHPC afferenta IL-celler, dålig regression, rädsla minne och hemcellsgrupper (X2(3)=3,871, p=0,276) (Fig. 7G).Slutligen fanns det ingen signifikant korrelation mellan pvHPC globala Fos-uttryck (rs = -0,127, p = 0,584) (Figur 7F) och Fos-uttryck i IL-afferenta pvHPC-celler (rs = 0,176, p = 0,447) och extinktionsåterkallelse (Figur 7F) ).7H).
Fos-uttryck är förhöjt i den ventrala hippocampus hos råttor, vilket indikerar bra minnesutrotning.(A) Den väl utdöda gruppen, men inte de andra grupperna, visade ökat uttryck av Fos i mvHPC jämfört med hemcellsgruppen.(B) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck och återkallelse av utrotning i mvPHC.(C) Fos-uttryck i mvHPC afferenta IL-celler skilde sig inte signifikant mellan grupperna.(D) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenter och återkallande av utrotning i mvHPC.(E) Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper i Fos-uttryck i pvHPC.(F) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck och återkallelse av utrotning i pvHPC.(G) Fos-uttryck i pVHPC afferenta IL-celler skilde sig inte signifikant mellan grupperna.(H) Det fanns ingen signifikant korrelation mellan Fos-uttryck i IL-afferenter och återkallelse av utrotning i pvHPC.Felstaplar representerar standardavvikelsen för medelvärdet. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *p < 0,05. *р < 0,05. *p < 0,05.Vår primära analys för alla regioner visade jämförelse på tre nivåer längs den anteroposteriora axeln, även om vi också analyserade varje region som kollapsade längs den anteroposteriora axeln.Resultaten av dessa analyser presenteras i tabell 1.
Här testade vi om individuella skillnader i återkallande av utrotning skulle återspeglas i olika mönster av afferent aktivitet i den nedre limbiska cortex.För detta ändamål bedömde vi Fos-aktivitet i IL-projektioner från den paraventrikulära thalamus, claustrum, basolateral tonsill och ventral hippocampus efter utrotningsomgång.I IL-projicerande celler fann vi högre aktivitet i den bakre regionen av PVT hos råttor som uppvisade bra återkallelse av utrotning jämfört med råttor med dålig utrotning.Det fanns inga skillnader i IL-afferenter från clavicular nucleus, ventral hippocampus eller basolateral tonsill.Förutom IL-projicerande celler observerades ökad neural aktivitet i utvalda områden av råttklaustrum och ventral hippocampus med god upplösning.Våra resultat indikerar att framgångsrikt utsläckningsminne organiseras av specifika PVT-projektioner till IL- och icke-IL-målceller i claustrum och ventral hippocampus.
Vi fann att PVT IL-förutsägelse var aktiv hos råttor som visade bra återkallelse av utrotning, vilket överensstämmer med en nyligen genomförd studie som visar att PVT krävs för återkallelse av utrotning.Denna studie använde inte subregionspecifika manipulationer, men visade att både PVT-projektioner på den laterala centrala amygdala och IL-projektioner på PVT behövdes för att reproducera utrotning.Våra resultat indikerar att, förutom IL-PVT-CeL-kedjan, kan ett post-PVT-inträde i IL också krävas för att släcka återkallelse.Det visar sig alltså att både efferenta och afferenta IL-kopplingar är involverade i reproduktionen av utsläckning.Ett viktigt nästa steg är att fastställa vad som får pPVT att signalera utsläckningsreproduktion på neurala kretsnivå.Utöver relationen med IL har tidigare duct-tracking-studier31,32 visat att pPVT tar emot input från den ventrala periaqueductal grey (vPAG), som är associerad med extinktionsinlärning33,34,35,36.Även om vPAG:s roll vid återkallelse av utrotning inte har fastställts, är förutsägelsen av pPVT av vPAG en attraktiv kandidat på grund av deras täthet och båda regionernas inblandning i att generera tidigare bevis på utrotning av rädsla.
En annan viktig aspekt av våra PVT-resultat är att de är specialiserade längs sin främre-bakre axel.Påfallande nog korrelerar neuronal aktivitet av PVT-projektionen i IL med det motsatta beteendetillståndet, så att pre-PVT-projektionsaktivitet i IL är associerad med rädsla återkallande, medan pPVT-projektion är aktiv efter framgångsrik återkallelseutrotning (dvs. rädsla).Denna funktionella heterogenitet inom PVT är inte förvånande med tanke på tidigare arbete [diskuterat i 37].Ett slående exempel på funktionell distribution i PVT har nyligen dykt upp i en studie som har karakteriserat egenskaperna hos specifika celltyper i PVT.Denna studie visar att DRD2-uttryckande dopaminceller huvudsakligen uttrycks i pPVT, innerverar frambensbarken och svarar på aversiva stimuli.Den andra cellpopulationen uttrycks övervägande i aPVT och markerar övergången till ett tillstånd av låg fysiologisk upphetsning och innerverar cortex i de nedre extremiteterna.Våra resultat passar knappast in i detta mönster, eftersom IL-projicerande aPVT-celler är aktiva under rädsla återkallande, medan pPVT-projektioner är aktiva och djur visar låga nivåer av rädsla.Det finns åtminstone två möjliga förklaringar till den uppenbara diskrepansen.För det första är de identifierade celltyperna inte lokaliserade uteslutande i en främre-bakre plats av TVV.Således kan aktiva IL-projicerande pPVT-celler i råttor med bra utrotningsminne tillhöra en klass av celler som är mer sannolikt att detekteras i aPVT och signalerar en övergång till ett lågt upphetsningstillstånd.Detsamma kan vara sant för IL-projicerande celler i aPVT aktiverade efter skräckminne.För det andra har tidigare spårningsstudier identifierat närvaron av IL3-projicerande pPVT, även om vissa verkar härröra från DRD2-innehållande celler, kan andra celltyper projicera till IL och aktiveras vid framgångsrik reproduktion av släckning.
Även om syftet med denna studie var att identifiera skillnader mellan råttor som uppvisar olika utrotningsfenotyper, avslöjade dessa experiment också nya data relaterade till rädslaminnesmekanismer.Intressant nog hittade vi ökad Fos-aktivitet vid den främre CLA hos råttor med skräckminne.
Nyckelbenet är positionerat som centrum för kortikal kommunikation och är involverad i processer som sträcker sig från sensorisk integration till uppmärksamhet och sömn40,41,42,43.Det finns begränsade bevis på hur claustrum är inblandat i rädslakonditionering eller rädslauttryck, men tidigare forskning har visat att kontextuellt uttryck av rädsla är involverat i Fos-aktivitet i claustrum.Det har nyligen rapporterats att hämning av atresiprojektioner till den entorhinala cortex under kontextuell rädslakonditionering försämrar bildningen av långtidsminnet, även om deras behov av uttryck av rädsla inte har testats.I samma studie observerades ökad Fos-aktivering när djur exponerades för en ny miljö jämfört med möss som exponerades för en bekant miljö.Med detta i åtanke kan CLA-aktiveringen som vi rapporterar här bero på exponering för den nya kameran under testning, snarare än rädsla för att återkalla sig själv.För att mer exakt karakterisera funktionen av lås i rädsla och situationsbearbetning bör framtida studier använda riktad låsmanipulation.
Även om tidigare arbete har visat att PVT är associerat med rädsla minnesuttryck, 45, 46, 47 observerade vi ingen förändring i totalt Fos uttryck hos råttor när de återkallade rädsla 48 timmar efter konditionering.Denna skillnad kan förklaras av flera faktorer, inklusive tidigare arbetstester rädsla för diskreta signaler i samma sammanhang som konditioneringen ägde rum, medan i vårt experiment gjordes testning i ett nytt rum.Dessutom avlivade vi våra djur 60 minuter efter testning, medan det tidigare arbetet använde en tidpunkt på 90 minuter.Slutligen, i tidigare studier, utfördes testet i ett rum där djuren kunde svara med aptit, medan i vårt arbete testades råttor utan aptit.Även om detta möjliggör en viss grad av betingad hämning, finns det bevis för att det skapar motiverande konflikter (dvs rädsla kontra belöning), att tillåta djur att hämma trycket att skaffa mat samtidigt som de testar om de är rädda för signaler.deltagande PVT48, 49. .
Den basolaterala amygdalan är känd för att vara involverad i förvärvet av rädsla utrotning50,51 och det finns bevis för att BLA-projektioner till IL också är involverade i denna process23.Det är dock inte klart om BLA och dess kopplingar är inblandade i utsläckningsreturen.Avbildningsstudier23,28 har visat ökad BLA-aktivitet hos djur som återkallar bleknade minnen.Medan vårt tidigare arbete inte visade någon skillnad i BLA-aktivering mellan bra och dåliga utrotningsråttor, tyder våra resultat här på att återkallelse av utrotning i allmänhet inte påverkar BLA eller aktivering vid förutsägelse av BLA IL.I överensstämmelse med våra fynd, även om kretsmanipulationsstudier tyder på att IL-ingångar till BLA är viktiga för utsläckningsinlärning, är de inte nödvändiga för att återkalla utrotning.Rollen av BLA kan dock inte helt ignoreras eftersom nya bevis tyder på att vissa celltyper i BLA krävs för att reproducera utrotning.
Noterbart resulterade inte återkallande av rädsla i Fos-aktivering i BLA, eftersom tidigare lesions-, läkemedels- och avbildningsstudier har implicerat detta område i uttryck av rädsla och/eller återkonsolidering av rädsla efter återhämtning54,55,56,57.De data som presenteras här kombinerar basala och laterala subkärna i amygdala, och tidigare data tyder på att uttryck av rädsla driver Fos-aktivitet på den dorsala sidan av den laterala kärnan.Vi analyserade de underliggande och laterala data separat, men det fanns ingen skillnad i båda fallen (data visas inte) och båda områdena kollapsade i data vi presenterar här.Vi analyserade inte subregioner av den laterala amygdala, så specifika förändringar i detta område kan maskeras.En annan möjlighet till ingen förändring av Fos-aktivitet i BLA beror på timing av rädslaminnen jämfört med konditionering.Vissa tidigare arbeten har visat att bidraget från BLA till uttryck av rädsla minskar med tiden efter konditionering, så att uttrycket är BLA-beroende 24 timmar efter konditionering men oberoende vid 7 dagar (ref. 45 men se 58).inträffade 48 timmar efter träning, vilket gör att bristen på förändring i Fos-aktivitet vid denna tidpunkt sannolikt återspeglar tidsberoende förändringar i BLA-deltagande i uttryck av rädsla.
Slutligen finner vi bevis för att framgångsrikt utrotningsminne är associerat med den ventrala hippocampus.Detta är karakteristiskt för "mellanliggande" vHPCs eftersom samma mönster inte sågs i den bakre regionen.I enlighet med tidigare arbete hittade vi ingen förändring i Fos-aktivering i afferenta vHPC IL.Det finns betydande bevis för att vHPC28,60,61 krävs för rädslaaktualisering när CS inträffar utanför det sammanhang där fading inträffar, och att detta beror åtminstone delvis på vHPC-inträde i IL13.Baserat på dessa tidigare resultat skulle vi förvänta oss att dålig blekning skulle vara associerad med ökad förutsagd IL-aktivitet av vHPC.Detta var dock inte fallet eftersom det inte fanns någon skillnad i Fos-aktivitet i IL-projicerade retrograd-märkta vHPCs eller omärkta celler i vHPCs.Detta tyder på att oförmågan att minnas blekning i samband med blekning kan utlösa en annan mekanism än rädslan för förnyelse.
Det är viktigt att notera några av de inneboende design- och analysbegränsningarna och hur de påverkar våra slutsatser.Först delade vi upp djuren i övre och nedre tredjedelar och möss i "bra" och "dåliga" baserat på poäng för utrotning.Detta görs för att undvika gruppscheman som delar upp djuren i separata grupper från mitten av distributionen, eller gruppscheman som utesluter djur från mitten av distributionen, såsom separation med median eller jämförelse av övre och nedre tredjedelar av råttor .vi vill undvika den här situationen eftersom mediandelningen inte speglar variationen i mänskliga reaktioner på trauma som vi försöker modellera.Dessutom, även om vi jämför de övre och nedre tredjedelarna av råttor, kan vi jämföra grupper av liknande storlek, men detta tillvägagångssätt ignorerar djur i distributionscentrumet och återspeglar inte exakt variationen i reaktioner på skada.Även om vår metod kan lida av problem med heterogen varians och att jämföra grupper med olika urvalsstorlekar, fångar den vad vi försöker efterlikna bättre än alternativa metoder.
Resultaten som presenteras här hjälper oss att bättre förstå hur individuella skillnader i återkallande av utrotning återspeglas i skillnader i neurala kretsaktivitet.Våra fynd kan vara relevanta för posttraumatiskt stressyndrom, som är känt för att vara associerat med överdriven rädsla och en oförmåga att eliminera rädslareaktioner.Vi visar att skillnader i återkallande av utrotning är associerade med skillnader i inneboende och yttre neural aktivitet projicerad på IL.Dessa skillnader var fördelade över distinkta regioner längs den anteroposteriora axeln, vilket ytterligare belyser vikten av att bedöma hjärnans funktion på subregional nivå.Nackdelarna med den nuvarande metoden inkluderar studiens relevans och fokus på hangnagare.Framtida forskning bör fastställa de neurobiologiska mekanismerna bakom inlärning av utrotning hos kvinnliga gnagare och använda metoder för att dra orsaksmässiga slutsatser.
De datauppsättningar som används och/eller analyseras i den aktuella studien är tillgängliga från respektive författare på rimlig begäran.
Pavlov IP Conditioning: en studie av den fysiologiska aktiviteten i hjärnbarken.(Oxford University Press, 1927).
Rothbaum, BO, & Davis, M. Tillämpa inlärningsprinciper för behandling av posttrauma reaktioner. Rothbaum, BO, & Davis, M. Tillämpa inlärningsprinciper för behandling av posttrauma reaktioner.Rotbaum BO och Davis M. Tillämpa inlärningsprinciper för behandling av posttraumatiska reaktioner.Rotbaum BO och Davis M. Tillämpning av inlärningsprinciper vid behandling av posttraumatiska reaktioner.Installera.New York College.vetenskapen.1008(1), 112-121 (2003).
Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Genomgång av exponeringsterapi: en guldstandard för PTSD-behandling. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Genomgång av exponeringsterapi: en guldstandard för PTSD-behandling.Rauch SA, Eftekhari A. och Ruzek DI En översyn av exponeringsterapi: guldstandardbehandlingen för posttraumatisk stressyndrom. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI 暴露疗法回顾：PTSD 治疗的黄金标准. Rauch, SA, Eftekhari, A. & Ruzek, JI Granskning av exponeringsterapi: Guldstandarden för PTSD-behandling.Rauch, SA, Eftekhari, A. och Ruzek, DI En översyn av exponeringsterapi: guldstandardbehandlingen för posttraumatisk stressyndrom.J. Rehabilitering.reservoarutveckling 49, 679–687.https://doi.org/10.1682/jrrd.2011.08.0152 (2012).
Foa, EB Lång exponeringsterapi: dåtid, nutid och framtid.Repression of Anxiety 28, 1043–1047.https://doi.org/10.1002/da.20907 (2011).
Mr Millard et al.Existentiella och förvärvade orsaker till minnesförlust vid posttraumatisk stressyndrom: fynd från en tvillingstudie.J. Psykiater.lagringstank.42(7), 515-520 (2008).
Mr Millard et al.Den neurobiologiska grunden för oförmågan att återkalla blekande minnen vid posttraumatisk stressyndrom.biologi.Psykologi.66(12), 1075-1082 (2009).
Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuella skillnader i rädsla: Isolering av rädslareaktivitet och fenotyper för återhämtning av rädsla. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuella skillnader i rädsla: Isolering av rädslareaktivitet och fenotyper för återhämtning av rädsla.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. och LeDoux, JE Individuella skillnader i rädsla: särskiljande fenotyper av rädslareaktivitet och återinförande av rädsla. Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE 恐惧的个体差异：隔离恐惧反应和恐惧恢复表型。 Bush, DEA, Sotres-Bayon, F. & LeDoux, JE Individuella skillnader i rädsla: isolering av rädsla svar och rädsla återhämtning tabellen.Bush, DEA, Sautre-Baillon, F. och LeDoux, JE Individuella skillnader i rädsla: isoleringen av rädsla svar och fenotypen av rädsla återhämtning.J. Trauma.tryck 20(4), 413–422 (2007).
Russo, AS & Parsons, RG Akustisk skrämselrespons hos råttor förutsäger interindividuell variation i utrotning av rädsla. Russo, AS & Parsons, RG Akustisk skrämselrespons hos råttor förutsäger interindividuell variation i utrotning av rädsla.Russo, AS och Parsons, RG Akustisk skrämselreaktion hos råttor förutsäger individuella skillnader i utrotning av rädsla. Russo, AS & Parsons, RG 大鼠的声学惊吓反应预测恐惧消退的个体差异. Russo, AS & Parsons, RGRusso, AS och Parsons, RG Akustisk skrämselreaktion hos råttor förutsäger individuella skillnader i utrotning av rädsla.Neurobiologi.studie.Minne.139, 157–164 (2017).
Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Individuell variation i återkallelsen av rädslas utrotning är associerad med fosforylering av mitogenaktiverat proteinkinas i den infralimbiska cortex. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Individuell variation i återkallelsen av rädslas utrotning är associerad med fosforylering av mitogenaktiverat proteinkinas i den infralimbiska cortex.Russo, AS, Lee, J. och Parsons, RG Individuell variation i utrotning av rädslor är associerad med mitogenaktiverad proteinkinasfosforylering i den infralimbiska cortex. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG. Russo, AS, Lee, J. & Parsons, RG Minnet av rädslas blekning är relaterat till individuella skillnader i perifer 美裯中丝裂原活化筒能激酶的fosforisering.Russo, AS, Lee, J. och Parsons, RG Individuella skillnader i utrotning av rädsla under återkallelse är associerade med fosforylering av mitogenaktiverade proteinkinaser i den nedre extremitetens cortex.Psykofarmakologi 236(7), 2039–2048 (2019).